La neocarzinostatina (NCS) es un antibiótico antitumoral cromoproteico macromolecular secretado por Streptomyces macromomyceticus .
Consta de dos partes, un cromóforo lábil (la entidad molecular no proteica que se muestra a la derecha) y una proteína de 113 aminoácidos a la que el cromóforo está unido de forma estrecha y no covalente con alta afinidad (K d ~ 10 −10 M). El componente no proteico es un agente muy potente que daña el ADN ; sin embargo, es extremadamente inestable y el papel de la proteína es protegerlo y liberarlo al ADN diana. La apertura del epóxido en condiciones reductoras presentes en las células crea condiciones favorables para una ciclización de Bergman , que conduce a la formación de bencina , seguida de la escisión de la cadena de ADN. Otro miembro importante del grupo de productos naturales de las cromoproteínas es la kedarcidina .
Como medicamento es uno de los más potentes y sólo en Japón se ha utilizado clínicamente contra el cáncer de hígado . [ aclaración necesaria ]
La biosíntesis de neocarzinostatina se lleva a cabo a través de una convergencia de las actividades de un grupo de genes, que incluye dos vías iterativas separadas de biosíntesis de policétido sintasa (PKS) de tipo I y de desoxi azúcar . El primer gen de PKS de tipo I, NcsE, codifica la fracción enediina . El segundo gen de PKS de tipo I, NcsB, codifica la fracción de ácido naftoico. Además, un grupo de genes NcsC son responsables de codificar enzimas para la síntesis de la fracción desoxiamino azúcar del cromóforo NCS. [2] La biosíntesis se puede dividir en tres pasos preliminares con una convergencia final de las tres fracciones:
1. Síntesis de la fracción desoxiaminoazúcar: Esta parte la llevan a cabo las enzimas codificadas por un grupo de siete genes, denominados NcsC a Ncs6 . Dado que estas enzimas tienen similitudes con las dNDP-D-manosa sintasas, se ha propuesto que la síntesis comienza a partir de D- manosa-1-fosfato . Dado que el grupo hidroxilo C-2 (-OH) se elimina en última instancia, tampoco se puede descartar la posibilidad de tener D - glucosa-1-fosfato . Sin embargo, estudios adicionales indican que la D-manosa-1-fosfato es el punto de partida más probable.
2. Síntesis de la fracción de ácido naftoico: NcsB , NcsB1 , NcsB2 y NcsB3 son enzimas responsables de la síntesis de la fracción de ácido naftoico. Esto es similar a otros productos naturales de enediina, los genes involucrados en la construcción de la fracción aromática son un sistema PKS de tipo I iterativo en lugar de un sistema PKS de tipo II. [3] El grupo metilo en el grupo fenol es agregado por SAM .
3. Síntesis de la fracción enediina y ensamblaje convergente: La enediina es sintetizada por 14 enzimas codificadas por NcsE a NcsE11 más NcsF1 y NcsF2 . NcsE a NcsE11 constituyen otra PKS de tipo I iterativa, mientras que NcsF1 y NcsF2 tienen actividad de epóxido hidrolasa.
Finalmente, los bloques de construcción se ensamblan de manera convergente. La glicosiltransferasa Ncs6 cataliza el acoplamiento entre el núcleo de enediina y el dNDP-desoxiaminoazúcar. El grupo naftoilo se une al núcleo de enediina mediante la enzima NcsB2 CoA ligasa. Se agrega una funcionalidad carbonato adicional, probablemente originada a partir de CO2 ( o bicarbonato), sin embargo, aún queda por determinar si este paso es realmente enzimático.