Los puntos finales clínicos o resultados clínicos son medidas de resultados que se refieren a la aparición de una enfermedad , síntoma , signo o anomalía de laboratorio que constituye un resultado objetivo en ensayos de investigación clínica . El término también puede referirse a cualquier enfermedad o signo que motive fuertemente la retirada de un individuo o entidad del ensayo, que a menudo se denomina punto final humanitario (clínico) .
El criterio de valoración principal de un ensayo clínico es el criterio de valoración para el cual se ha diseñado el ensayo . Los criterios de valoración secundarios son criterios de valoración adicionales, preferiblemente también especificados previamente, para los cuales el ensayo puede no estar diseñado.
Los puntos finales sustitutos son puntos finales de ensayos que tienen resultados que sustituyen a un punto final clínico, a menudo porque estudiar el punto final clínico es difícil, por ejemplo, utilizando un aumento de la presión arterial como sustituto de la muerte por enfermedad cardiovascular, donde existe evidencia sólida de un vínculo causal .
En un sentido general, un criterio de valoración clínico se incluye entre las entidades de interés de un ensayo. Los resultados de un ensayo clínico generalmente indican la cantidad de personas inscritas que alcanzaron el criterio de valoración clínico predeterminado durante el intervalo de estudio en comparación con la cantidad total de personas inscritas. Una vez que un paciente alcanza el criterio de valoración, generalmente se lo excluye de otras intervenciones experimentales (el origen del término criterio de valoración ).
Por ejemplo, un ensayo clínico que investigue la capacidad de un medicamento para prevenir un ataque cardíaco podría utilizar el dolor en el pecho como criterio de valoración clínico. Cualquier paciente inscrito en el ensayo que desarrolle dolor en el pecho durante el transcurso del mismo se consideraría que ha alcanzado ese criterio de valoración clínico. Los resultados reflejarían en última instancia la fracción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración de haber desarrollado dolor en el pecho, en comparación con el número total de personas inscritas.
Cuando un experimento involucra un grupo de control , la proporción de individuos que alcanzan el punto final clínico después de una intervención se compara con la proporción de individuos en el grupo de control que alcanzaron el mismo punto final clínico, lo que refleja la capacidad de la intervención para prevenir el punto final en cuestión.
Un ensayo clínico generalmente definirá o especificará un criterio de valoración principal como una medida que se considerará exitosa de la terapia que se está probando (por ejemplo, para justificar una aprobación de comercialización). El criterio de valoración principal podría ser una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG). Un ensayo también podría definir uno o más criterios de valoración secundarios , como la supervivencia libre de progresión (SLP), que se medirán y se espera que se cumplan. Un ensayo también podría definir criterios de valoración exploratorios que tienen menos probabilidades de cumplirse.
Los puntos finales clínicos pueden obtenerse a partir de diferentes modalidades, como puntuaciones conductuales o cognitivas, o biomarcadores de electroencefalografía ( qEEG ), resonancia magnética , tomografía por emisión de positrones o biomarcadores bioquímicos.
En la investigación clínica del cáncer , los criterios de valoración comunes incluyen el descubrimiento de recurrencia local, el descubrimiento de metástasis regional , el descubrimiento de metástasis distante, la aparición de síntomas, la hospitalización, el aumento o la disminución de la necesidad de medicación para el dolor, la aparición de toxicidad, la necesidad de quimioterapia de rescate , la necesidad de cirugía de rescate, la necesidad de radioterapia de rescate , la muerte por cualquier causa o la muerte por enfermedad. Un estudio sobre el cáncer puede tener potencia para la supervivencia general, que generalmente indica el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, o la supervivencia específica de la enfermedad, donde el criterio de valoración es la muerte por enfermedad o la muerte por toxicidad.
Estos se expresan como un período de tiempo (duración de la supervivencia), por ejemplo, en meses. Con frecuencia se utiliza la mediana para que el punto final del ensayo pueda calcularse una vez que el 50% de los sujetos lo hayan alcanzado, mientras que el cálculo de una media aritmética solo puede realizarse después de que todos los sujetos hayan alcanzado el punto final. [1]
La supervivencia libre de enfermedad se utiliza generalmente para analizar los resultados del tratamiento de la enfermedad localizada que hace que el paciente parezca estar libre de enfermedad, como la cirugía o la cirugía más terapia adyuvante . En la supervivencia libre de enfermedad, el evento es la recaída en lugar de la muerte. Las personas que sufren una recaída siguen sobreviviendo, pero ya no están libres de enfermedad. Al igual que en las curvas de supervivencia no todos los pacientes mueren, en las "curvas de supervivencia libre de enfermedad" no todos los pacientes sufren una recaída y la curva puede tener una meseta final que represente a los pacientes que no sufrieron una recaída después del seguimiento máximo del estudio. Debido a que los pacientes sobreviven al menos durante algún tiempo después de la recaída, la curva de supervivencia real se vería mejor que la curva de supervivencia libre de enfermedad.
La supervivencia libre de progresión se utiliza habitualmente para analizar los resultados del tratamiento de la enfermedad avanzada. El evento para la supervivencia libre de progresión es que la enfermedad empeore o progrese, o que el paciente muera por cualquier causa. El tiempo hasta la progresión es un criterio de valoración similar que ignora a los pacientes que mueren antes de que la enfermedad progrese.
La duración de la respuesta se utiliza ocasionalmente para analizar los resultados del tratamiento de la enfermedad avanzada. El evento es la progresión de la enfermedad (recaída). Este criterio de valoración implica la selección de un subgrupo de pacientes. Mide la duración de la respuesta en aquellos pacientes que respondieron. Los pacientes que no responden no se incluyen.
La supervivencia general se basa en la muerte por cualquier causa, no solo por la enfermedad que se está tratando, por lo que incluye la muerte por efectos secundarios del tratamiento y los efectos sobre la supervivencia después de una recaída.
A diferencia de la supervivencia general, que se basa en la muerte por cualquier causa o por la enfermedad que se esté tratando, la tasa de mortalidad tóxica recoge sólo las muertes que son directamente atribuibles al tratamiento en sí. Estas tasas son generalmente bajas o nulas, ya que los ensayos clínicos suelen detenerse cuando se producen muertes tóxicas. Incluso con quimioterapia, la tasa general suele ser inferior al uno por ciento. Sin embargo, la falta de autopsias sistemáticas limita nuestra comprensión de las muertes debidas a los tratamientos. [2]
Porcentaje de pacientes tratados que experimentan uno o más eventos adversos graves. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos define los eventos adversos graves como "cualquier evento adverso que se presente con cualquier dosis y que dé como resultado cualquiera de los siguientes resultados:
Un punto final humanitario puede definirse como el punto en el que se termina, minimiza o reduce el dolor y/o la angustia de una entidad en un ensayo (como un animal experimental ), al tomar medidas como matar al animal humanamente, terminar un procedimiento doloroso o brindar tratamiento para aliviar el dolor y/o la angustia. [4] El hecho de que un individuo en un ensayo haya alcanzado el resultado objetivo de interés puede hacer necesario retirarse del ensayo antes de que se haya alcanzado por completo.
Un criterio de valoración sustituto (o marcador ) es una medida del efecto de un tratamiento específico que puede correlacionarse con un criterio de valoración clínico real , pero no necesariamente tiene una relación garantizada. Los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) definen el criterio de valoración sustituto como "un biomarcador destinado a sustituir a un criterio de valoración clínico". [5] [6] [7]
Algunos estudios examinarán la incidencia de un criterio de valoración combinado , que puede fusionar una variedad de resultados en un grupo. Por ejemplo, el estudio de ataque cardíaco mencionado anteriormente puede informar la incidencia del criterio de valoración combinado de dolor de pecho, infarto de miocardio o muerte. Un ejemplo de un estudio sobre el cáncer impulsado para un criterio de valoración combinado es la supervivencia libre de enfermedad; los participantes del ensayo que experimenten la muerte o el descubrimiento de cualquier recurrencia constituirían el criterio de valoración. La utilidad general del tratamiento es un ejemplo de un criterio de valoración compuesto multidimensional en ensayos clínicos sobre el cáncer. [8]
En cuanto a los puntos finales humanitarios, un punto final combinado puede constituir un umbral donde hay suficiente grado acumulativo de enfermedad, síntomas, signos o anormalidades de laboratorio para motivar una intervención. [ cita requerida ]
La tasa de respuesta es el porcentaje de pacientes en quienes una terapia tiene algún efecto definido; por ejemplo, el cáncer se reduce o desaparece después del tratamiento. [9]
Cuando se utiliza como criterio de valoración clínico para ensayos de tratamientos contra el cáncer, a menudo se denomina tasa de respuesta objetiva (ORR). [10] [11] La definición de ORR de la FDA en este contexto es "la proporción de pacientes con una reducción del tamaño del tumor de una cantidad predefinida y durante un período de tiempo mínimo". [10] : 7 Otro criterio es la tasa de beneficio clínico (CBR), "el número total (o porcentaje) de pacientes que lograron una respuesta completa, una respuesta parcial o tuvieron una enfermedad estable durante 6 meses o más". [12]
Cada ensayo, para cualquier enfermedad o afección, puede definir lo que se considera una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) a la terapia o intervención. Por lo tanto, los ensayos informan la tasa de respuesta completa y la tasa de respuesta general , que incluye RC y RP. (Véase, por ejemplo, Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos y Tratamiento del carcinoma de células pequeñas y, para inmunoterapias, Criterios de respuesta inmunológica ).
A menudo, los distintos estudios sobre un tema en particular no abordan los mismos resultados, lo que dificulta extraer conclusiones clínicamente útiles cuando se analiza un grupo de estudios en su conjunto. La iniciativa Core Outcomes in Women's Health (CROWN) es un esfuerzo por estandarizar los resultados. [13]
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