Aclaramiento (farmacología)

Medición farmacocinética

En farmacología , el aclaramiento ( ) es un parámetro farmacocinético que representa la eficiencia de la eliminación del fármaco. Esta es la tasa de eliminación de una sustancia dividida por su concentración. ^[1] El parámetro también indica el volumen teórico de plasma del que se eliminaría completamente una sustancia por unidad de tiempo. Por lo general, el aclaramiento se mide en L/h o ml/min. ^[2] La cantidad refleja la tasa de eliminación del fármaco dividida por la concentración plasmática. La excreción , por otro lado, es una medida de la cantidad de una sustancia eliminada del cuerpo por unidad de tiempo (p. ej., mg/min, μg/min, etc.). Si bien la eliminación y la excreción de una sustancia están relacionadas, no son lo mismo. El concepto de autorización fue descrito por Thomas Addis , graduado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Edimburgo . ${\displaystyle Cl_{tot}}$

Las sustancias del cuerpo pueden eliminarse mediante varios órganos, incluidos los riñones, el hígado, los pulmones, etc. Por lo tanto, el aclaramiento corporal total es igual a la suma del aclaramiento de la sustancia por cada órgano (p. ej., aclaramiento renal + aclaramiento hepático + aclaramiento pulmonar = aclaramiento corporal total). Sin embargo, para muchos fármacos el aclaramiento es únicamente una función de la excreción renal. En estos casos, el aclaramiento es casi sinónimo de aclaramiento renal o aclaramiento plasmático renal . Cada sustancia tiene un aclaramiento específico que depende de cómo la nefrona maneja la sustancia. El aclaramiento es una función de 1) filtración glomerular , 2) secreción de los capilares peritubulares a la nefrona y 3) reabsorción de la nefrona de regreso a los capilares peritubulares . El aclaramiento es variable en la cinética de orden cero porque se elimina una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo, pero es constante en la cinética de primer orden , porque la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo cambia con la concentración del fármaco en la sangre. ^{[3] [4]}

El aclaramiento puede referirse al volumen de plasma del que se elimina (es decir, se elimina ) la sustancia por unidad de tiempo o, en algunos casos, se pueden analizar los aclaramientos intercompartimentales cuando se hace referencia a la redistribución entre compartimentos del cuerpo como plasma, músculo y grasa. . ^[2]

Definición

Diagrama que muestra los mecanismos fisiológicos básicos del riñón.

El aclaramiento de una sustancia es el volumen de plasma que contiene la misma cantidad de sustancia que se ha eliminado del plasma por unidad de tiempo. ^{[5] : 228}

Cuando nos referimos a la función del riñón , se considera que el aclaramiento es la cantidad de líquido filtrado de la sangre que es procesada por los riñones o la cantidad de sangre limpiada por vez porque tiene las unidades de flujo volumétrico [ volumen por unidad de tiempo ]. Sin embargo, no se refiere a un valor real; "El riñón no elimina completamente una sustancia del flujo plasmático renal total". ^[6] Desde una perspectiva de transferencia de masa ^[7] y fisiológicamente , el flujo sanguíneo volumétrico (hacia la máquina de diálisis y/o el riñón) es sólo uno de varios factores que determinan la concentración sanguínea y la eliminación de una sustancia del cuerpo. Otros factores incluyen el coeficiente de transferencia de masa , el flujo de dializado y el flujo de recirculación de dializado para hemodiálisis, y la tasa de filtración glomerular y la tasa de reabsorción tubular , para el riñón. Una interpretación fisiológica del aclaramiento (en estado estacionario) es que el aclaramiento es una relación entre la generación de masa y la concentración en sangre (o plasma ) .

Su definición se deriva de la ecuación diferencial que describe la caída exponencial y se utiliza para modelar la función renal y la función de la máquina de hemodiálisis :

Dónde:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$es la tasa de generación de masa de la sustancia; se supone que es una constante, es decir, no una función del tiempo (igual a cero para sustancias/drogas extrañas) [mmol/min] o [mol/s]
• t es el tiempo de diálisis o el tiempo desde la inyección de la sustancia/fármaco [min] o [s]
• V es el volumen de distribución o agua corporal total [L] o [m ³ ]
• K es el aclaramiento [mL/min] o [m ³ /s]
• C es la concentración [mmol/L] o [mol/m ³ ] (en los Estados Unidos, a menudo [mg/mL])

De las definiciones anteriores se deduce que es la primera derivada de la concentración con respecto al tiempo, es decir, el cambio de concentración con el tiempo. ${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Se deriva de un balance de masa.

La eliminación de una sustancia a veces se expresa como la inversa de la constante de tiempo que describe su tasa de eliminación del cuerpo dividida por su volumen de distribución (o agua corporal total ).

En estado estacionario, se define como la tasa de generación de masa de una sustancia (que es igual a la tasa de eliminación de masa) dividida por su concentración en la sangre .

Liquidación, vida media y volumen de distribución.

Existe una relación importante entre el aclaramiento, la vida media de eliminación y el volumen de distribución. La constante de tasa de eliminación de un fármaco equivale al aclaramiento total dividido por el volumen de distribución. ${\displaystyle K_{el}}$

${\displaystyle K_{el}={\dfrac {Cl_{tot}}{V_{d}}}}$

(tenga en cuenta el uso de Cl y no Κ, no confundir con ). Pero también equivale a dividir por la vida media de la tasa de eliminación . De este modo, . Esto significa, por ejemplo, que un aumento en el aclaramiento total da como resultado una disminución en la vida media de la tasa de eliminación, siempre que el volumen de distribución sea constante. La derivación de estas ecuaciones se puede encontrar, por ejemplo, en Farmacología de Rang y Dale ^[8]. ${\displaystyle K_{el}}$ ${\displaystyle K_{el}}$ ${\displaystyle \ln 2}$ ${\displaystyle t_{1/2}}$ ${\displaystyle K_{el}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$ ${\displaystyle Cl_{tot}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{d}}{t_{1/2}}}}$

Efecto de la unión a proteínas plasmáticas.

Para las sustancias que exhiben una unión sustancial a las proteínas plasmáticas , el aclaramiento generalmente depende de la concentración total (libre + unida a proteínas) y no de la concentración libre. ^[9]

La mayoría de las sustancias plasmáticas tienen reguladas principalmente sus concentraciones libres, que por lo tanto permanecen iguales, por lo que la unión extensa a proteínas aumenta la concentración plasmática total (libre + unida a proteínas). Esto disminuye el aclaramiento en comparación con lo que habría ocurrido si la sustancia no se uniera a las proteínas. ^[9] Sin embargo, la tasa de eliminación de masa es la misma, ^[9] porque depende sólo de la concentración de sustancia libre y es independiente de la unión a las proteínas plasmáticas, incluso con el hecho de que las proteínas plasmáticas aumentan su concentración en el glomérulo renal distal a medida que aumentan. El plasma se filtra en la cápsula de Bowman, porque los aumentos relativos en las concentraciones de sustancia-proteína y proteína no ocupada son iguales y, por lo tanto, no producen unión ni disociación neta de sustancias de las proteínas plasmáticas, lo que da una concentración plasmática constante de sustancia libre en todo el glomérulo. , que también habría sido el caso sin ninguna unión a proteínas plasmáticas.

Sin embargo, en otros sitios además de los riñones, donde el aclaramiento se realiza mediante proteínas de transporte de membrana en lugar de filtración, la unión extensa a las proteínas plasmáticas puede aumentar el aclaramiento al mantener la concentración de sustancia libre bastante constante en todo el lecho capilar, inhibiendo una disminución en el aclaramiento causada por una disminución de la concentración. de sustancia libre a través del capilar.

Derivación de la ecuación

La ecuación 1 se deriva de un balance de masa :

dónde:

• ${\displaystyle \Delta t}$es un periodo de tiempo
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$el cambio de masa de la toxina en el cuerpo durante ${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$es la tasa de ingesta de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$es la tasa de eliminación de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$es la tasa de generación de toxinas

En palabras, la ecuación anterior establece:

El cambio en la masa de una toxina dentro del cuerpo ( ) durante un tiempo es igual a la ingesta de toxina más la generación de toxina menos la eliminación de toxina. ${\displaystyle \Delta m}$ ${\displaystyle \Delta t}$

Desde

y

La ecuación A1 se puede reescribir como:

Si uno agrupa el in y el gen. términos juntos, es decir, y se divide por el resultado es una ecuación en diferencias : ${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$ ${\displaystyle \Delta t}$

Si se aplica el límite se obtiene una ecuación diferencial: ${\displaystyle \Delta t\to 0}$

Usando la regla del producto , esto se puede reescribir como:

Si se supone que el cambio de volumen no es significativo, es decir , el resultado es la Ecuación 1 : ${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

Solución a la ecuación diferencial.

La solución general de la ecuación diferencial anterior (1) es: ^{[10] [11]}

Dónde:

• C _o es la concentración al inicio de la diálisis o la concentración inicial de la sustancia/fármaco (después de su distribución) [mmol/L] o [mol/m ³ ]
• e es la base del logaritmo natural

Solución de estado estacionario

La solución a la ecuación diferencial anterior ( 9 ) en el tiempo infinito (estado estacionario) es:

La ecuación anterior ( 10a ) se puede reescribir como:

La ecuación anterior ( 10b ) deja clara la relación entre la eliminación de masa y el aclaramiento . Se afirma que (con una generación de masa constante) la concentración y el aclaramiento varían inversamente entre sí. Si se aplica a la creatinina (es decir, el aclaramiento de creatinina ), se deduce de la ecuación que si la creatinina sérica duplica el aclaramiento se reduce a la mitad y si la creatinina sérica se cuadriplica, el aclaramiento se cuadriplica.

Medición del aclaramiento renal.

El aclaramiento renal se puede medir con una recolección cronometrada de orina y un análisis de su composición con la ayuda de la siguiente ecuación (que se deriva directamente de la derivación de ( 10b )):

Dónde:

• K es el aclaramiento [mL/min]
• C _U es la concentración en orina [mmol/L] (en EE. UU., a menudo [mg/mL])
• Q es el flujo de orina (volumen/tiempo) [mL/min] (a menudo [mL/24 h])
• C _B es la concentración plasmática [mmol/L] (en EE. UU., a menudo [mg/mL])

Cuando la sustancia "C" es creatinina, una sustancia química endógena que se excreta únicamente por filtración, el aclaramiento es una aproximación de la tasa de filtración glomerular . La depuración de inulina se utiliza con menos frecuencia para determinar con precisión la tasa de filtración glomerular.

Nota : la ecuación anterior ( 11 ) es válida sólo para la condición de estado estable. Si la sustancia que se está eliminando no tiene una concentración plasmática constante (es decir, no está en estado estacionario), el K debe obtenerse de la solución (completa) de la ecuación diferencial ( 9 ).

Ver también

• Aclaramiento renal aumentado
• Aclaramiento de creatinina
• Kt/V
• Farmacocinética
• Índice de aclaramiento renal
• Coeficiente de tamizado
• Kt/V estandarizado
• Tabla de medicación secretada en el riñón.
• Relación de reducción de urea

Referencias

1. Mamá, Guangda (2020). "Eliminación no lineal" (PDF) . clinpharmacol.fmhs.auckland.ac.nz . Consultado el 18 de septiembre de 2023 .
2. Rowland M, Tozer TM (2011). Farmacocinética clínica y farmacodinamia, conceptos y aplicaciones (4ª ed.). Baltimore MD: Lippincott Williams y Wilkins.
3. "Objetivos farmacocinéticos". Farmacología2000.com. 27 de diciembre de 2006 . Consultado el 6 de mayo de 2013 .
4. Kaplan Step1 Farmacología 2010, página 14
5. Wright, Sansón (1972). Fisiología aplicada de Samson Wright. Cyril Arthur Keele, Neil Eric (12ª ed.). Londres: Sociedad del Libro en Idioma Inglés y Oxford University Press. ISBN 0-19-263321-X. OCLC  396722036.
6. Seldin DW (2004). "El desarrollo del concepto de liquidación". Revista de Nefrología . 17 (1): 166–71. PMID  15151274.
7. Babb AL, Popovich RP, Christopher TG, Scribner BH (1971). "La génesis de la hipótesis del metro cuadrado-hora". Transacciones de la Sociedad Estadounidense de Órganos Internos Artificiales . 17 : 81–91. PMID  5158139.
8. Ritter J, Flower R, Henderson G, Rang H. Rang & Dale's Farmacología. 8ª ed. Londres. Churchill Livingstone; 2015
9. Invierno ME (2003). "Unión a proteínas plasmáticas". Farmacocinética clínica básica (4ª ed.). Lippincott Williams y Wilkins. pag. 32.ISBN _ 978-0-7817-4147-7.
10. Gotch FA (1998). "El lugar actual del modelado cinético de la urea respecto a las diferentes modalidades de diálisis". Nefrología, Diálisis, Trasplantes . 13 (Suplemento 6): 10–4. doi : 10.1093/ndt/13.suppl_6.10 . PMID  9719197.Texto completo
11. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML (agosto de 2000). "¿A dónde va Kt/V?". Riñón Internacional . 76 (Suplemento 76): T3-18. doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.07602.x . PMID  10936795.

Otras lecturas

• Sharifi M, Ghafourian T (enero de 2014). "Estimación de la excreción biliar de compuestos extraños utilizando propiedades de estructura molecular". La revista AAPS . 16 (1): 65–78. doi :10.1208/s12248-013-9541-z. PMC  3889537 . PMID  24202722.