La inmunodeficiencia combinada grave ( SCID ), también conocida como agammaglobulinemia de tipo suizo , es un trastorno genético poco común caracterizado por la alteración del desarrollo de células T y células B funcionales causada por numerosas mutaciones genéticas que resultan en diferentes presentaciones clínicas. [2] La SCID implica una respuesta defectuosa de anticuerpos debido a la participación directa de los linfocitos B o a través de una activación inadecuada de los linfocitos B debido a células T auxiliares no funcionales . [3] En consecuencia, ambos "brazos" (células B y células T) del sistema inmunológico adaptativo están deteriorados debido a un defecto en uno de varios genes posibles . SCID es la forma más grave de inmunodeficiencias primarias , [4] y en la actualidad existen al menos nueve genes diferentes conocidos en los que las mutaciones conducen a una forma de SCID. [5] También se la conoce como enfermedad del niño burbuja y enfermedad del bebé burbuja porque sus víctimas son extremadamente vulnerables a las enfermedades infecciosas y algunos de ellos, como David Vetter , se han hecho famosos por vivir en un ambiente estéril . La SCID es el resultado de un sistema inmunológico tan comprometido que se considera casi ausente.
Los pacientes con SCID suelen verse afectados por infecciones bacterianas, virales o fúngicas graves en una etapa temprana de su vida y, a menudo, presentan enfermedad pulmonar intersticial, diarrea crónica y retraso del crecimiento. [3] Comúnmente ocurren infecciones de oído , neumonía recurrente por Pneumocystis jirovecii (anteriormente carinii ) y candidiasis oral profusa. Estos bebés, si no reciben tratamiento, generalmente mueren en el plazo de un año debido a infecciones graves y recurrentes, a menos que se hayan sometido con éxito a un trasplante de células madre hematopoyéticas o a una terapia génica en ensayos clínicos. [6]
El diagnóstico temprano de SCID suele ser difícil debido a la necesidad de técnicas de detección avanzadas. Varios síntomas pueden indicar una posibilidad de SCID en un niño, como antecedentes familiares de muerte infantil, tos crónica, pulmones hiperinflados e infecciones persistentes. Un recuento completo de linfocitos en sangre a menudo se considera una forma confiable de diagnosticar SCID, pero un recuento más alto de linfocitos en la infancia puede influir en los resultados. El diagnóstico clínico basado en defectos genéticos también es un posible procedimiento de diagnóstico que se ha implementado en el Reino Unido. [12]
Algunas SCID se pueden detectar mediante la secuenciación del ADN fetal si existe un historial conocido de la enfermedad. De lo contrario, la SCID no se diagnostica hasta aproximadamente los seis meses de edad, lo que generalmente se indica por infecciones recurrentes. El retraso en la detección se debe a que los recién nacidos portan los anticuerpos de su madre durante las primeras semanas de vida y los bebés con SCID parecen normales. [ cita necesaria ]
Varios países realizan pruebas de detección de SCID a todos los recién nacidos como parte de los exámenes de detección neonatal de rutina . A septiembre de 2022, el porcentaje conocido de recién nacidos examinados ha aumentado en todo el mundo: 100% en los Estados Unidos, 78% en Europa, 32% en América Latina, 26% en Medio Oriente y África del Norte, 13% en Asia. Pacífico y 0% en Centroamérica. La introducción de exámenes de detección y pruebas genéticas en recién nacidos en muchos países ha permitido la detección y el tratamiento tempranos antes del desarrollo de infecciones graves, lo que mejoró progresivamente la tasa de supervivencia a cinco años de los recién nacidos con SCID hasta alrededor del 90%. Todos los estados de EE. UU. [13] están realizando pruebas de detección de SCID en recién nacidos mediante PCR cuantitativa en tiempo real para medir la concentración de círculos de escisión del receptor de células T. [14]
El tratamiento más común para la SCID es el trasplante de médula ósea , que ha tenido mucho éxito utilizando un donante compatible, emparentado o no emparentado, o un donante parcialmente compatible, que sería cualquiera de los padres. El tipo de trasplante medio compatible se llama haploidéntico. Los trasplantes haploidénticos de médula ósea requieren que la médula del donante carezca de todas las células T maduras para evitar la aparición de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). [15] En consecuencia, un sistema inmunológico funcional tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea haploidéntico en comparación con un paciente que recibe un trasplante compatible. El primer caso reportado de trasplante exitoso fue el de un paciente infantil español que fue internado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en 1982, en la ciudad de Nueva York. [15] David Vetter , el "niño burbuja" original, también recibió uno de los primeros trasplantes, pero finalmente murió debido a un virus no detectado, Epstein-Barr (las pruebas no estaban disponibles en ese momento), en su médula ósea recién trasplantada de su hermana, un donante de médula ósea inigualable. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también han tenido cierto éxito con los trasplantes in útero realizados antes de que nazca el niño y también utilizando sangre del cordón umbilical, que es rica en células madre. Los trasplantes intraútero permiten que el feto desarrolle un sistema inmunológico funcional en el ambiente estéril del útero; [16] sin embargo, las complicaciones como la EICH serían difíciles de detectar o tratar si ocurrieran. [17]
Más recientemente se ha intentado la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea. La transducción del gen faltante a células madre hematopoyéticas utilizando vectores virales se está probando en ADA SCID y SCID ligada al cromosoma X. En 1990, Ashanthi DeSilva, de cuatro años, se convirtió en la primera paciente sometida a una terapia genética exitosa. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de DeSilva, aislaron algunos de sus glóbulos blancos y utilizaron un retrovirus para insertar en ellos un gen sano de adenosina desaminasa (ADA). Luego, estas células fueron inyectadas nuevamente en su cuerpo y comenzaron a expresar una enzima normal. Esto, aumentado con inyecciones semanales de ADA, corrigió su deficiencia. Sin embargo, el tratamiento simultáneo de inyecciones de ADA puede perjudicar el éxito de la terapia génica, ya que las células transducidas no tendrán ninguna ventaja selectiva para proliferar si las células no transducidas pueden sobrevivir en presencia de ADA inyectado. [18]
En 2000, el "éxito" de una terapia génica dio como resultado que los pacientes con SCID tuvieran un sistema inmunológico funcional. Estos ensayos se detuvieron cuando se descubrió que dos de cada diez pacientes en un ensayo habían desarrollado leucemia como resultado de la inserción del retrovirus portador de genes cerca de un oncogén . En 2007, cuatro de cada diez pacientes desarrollaron leucemias. [19] El trabajo destinado a mejorar la terapia génica se centra ahora en modificar el vector viral para reducir la probabilidad de oncogénesis y utilizar nucleasas con dedos de zinc para apuntar aún más a la inserción de genes. [20] Aún no se han observado casos de leucemia en ensayos de ADA-SCID, que no involucra el gen gamma c que puede ser oncogénico cuando se expresa por un retrovirus .
Desde los tratamientos de Ashanthi DeSilva en 1990, que se considera el primer éxito de la terapia génica , hasta 2014, alrededor de 60 pacientes fueron tratados por ADA-SCID o X-SCID [21] utilizando vectores de retrovirus . Como se mencionó anteriormente, la aparición de casos de leucemia obligó a los investigadores a realizar cambios para mejorar la seguridad. [22] En 2019, se informó sobre un nuevo método que utiliza una versión alterada del virus del VIH como vector de lentivirus en el tratamiento de ocho niños con X-SCID, [23] [24] [25] [6] y en 2021 el El mismo método se utilizó en 50 niños con ADA-SCID, obteniendo resultados positivos en 48 de ellos. [26] [27] [28]
También existen algunos métodos no curativos para tratar la SCID. El aislamiento inverso implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas para evitar el contacto físico con otras personas con el fin de aislar al paciente de cualquier patógeno dañino presente en el ambiente externo. [29] Otro tratamiento no curativo para pacientes con ADA-SCID es la terapia de reemplazo enzimático, en la que al paciente se le inyecta adenosina desaminasa acoplada a polietilenglicol (PEG-ADA), que metaboliza los sustratos tóxicos de la enzima ADA y previene su acumulación. . [18] El tratamiento con PEG-ADA se puede utilizar para restaurar la función de las células T a corto plazo, lo suficiente como para eliminar cualquier infección existente antes de proceder con un tratamiento curativo, como un trasplante de médula ósea. [30]
La cifra más comúnmente citada sobre la prevalencia de SCID es aproximadamente uno de cada 100.000 nacimientos, aunque algunos consideran que esto es una subestimación de la prevalencia real; [31] Algunas estimaciones predicen que la tasa de prevalencia llega a uno de cada 50.000 nacidos vivos. [3] En Australia se ha informado de una cifra de aproximadamente uno de cada 65.000 nacidos vivos . [32]
Debido a la naturaleza genética particular de la SCID, se puede encontrar una mayor prevalencia en ciertas regiones y culturas asociadas donde ocurren tasas más altas de apareamiento consanguíneo (es decir, apareamiento entre parientes consanguíneos). [33] Un estudio marroquí informó que se observó crianza consanguínea en el 75% de las familias de pacientes marroquíes con SCID. [34]
Estudios recientes indican que uno de cada 2.500 niños de la población navajo hereda una inmunodeficiencia combinada grave. Esta condición es una causa importante de enfermedad y muerte entre los niños navajos . [9] Las investigaciones en curso revelan un patrón genético similar entre el pueblo apache relacionado . [10]
Los ratones SCID se utilizaron y se siguen utilizando en la investigación de enfermedades, vacunas y trasplantes, especialmente como modelos animales para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Los ratones SCID también sirven como modelo animal útil en el estudio del sistema inmunológico humano y sus interacciones con enfermedades, infecciones y cáncer. [35] Por ejemplo, cepas normales de ratones pueden ser irradiadas letalmente, matando todas las células que se dividen rápidamente. Luego, estos ratones reciben un trasplante de médula ósea de donantes SCID, lo que permite que se produzca el injerto de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Este método se puede utilizar para estudiar si los ratones que carecen de células T pueden realizar hematopoyesis después de recibir PBMC humanas. [36]
Un gen recesivo , con signos clínicos similares a la condición humana, afecta al caballo árabe . La afección sigue siendo una enfermedad mortal, ya que el caballo inevitablemente sucumbe a una infección oportunista dentro de los primeros cuatro a seis meses de vida. [37] Sin embargo, los portadores, que no están afectados por la enfermedad, pueden ser detectados con una prueba de ADN . Por lo tanto, unas prácticas de cría cuidadosas pueden evitar el riesgo de que se produzca un potro afectado. [38]
Otro animal con patología SCID bien caracterizada es el perro. Hay dos formas conocidas: una SCID ligada al cromosoma X en Basset Hounds que tiene una ontología similar a la X-SCID en humanos [39] y una forma autosómica recesiva observada en una línea de Jack Russell Terriers que es similar a la SCID en caballos y ratones árabes. . [40]
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