El síndrome de ataxia/temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS) es un trastorno neurodegenerativo de aparición tardía que se observa con mayor frecuencia en hombres portadores de premutaciones del síndrome de X frágil (FXS) mayores de 50 años. [4] [5] Las principales características clínicas del FXTAS Incluyen problemas de movimiento con ataxia cerebelosa de la marcha y temblor de acción . [4] [6] Las características asociadas incluyen parkinsonismo , deterioro cognitivo y disfunción del sistema nervioso autónomo . [4] [6] FXTAS se encuentra en los portadores de "premutación" del X frágil, que se define como una expansión repetida de trinucleótidos de 55 a 200 repeticiones CGG en el gen del retraso mental 1 del X frágil ( FMR1 ). [7] 4-40 repeticiones CGG en este gen se consideran normales, mientras que un individuo con >200 repeticiones tiene síndrome de X frágil completo. [7]
A diferencia de la mutación completa del FXS, que se diagnostica temprano en la infancia, los síntomas del FXTAS se manifiestan en personas mayores de 50 años. [1] Al igual que el FXS, el FXTAS es más común y más grave en los hombres debido al patrón de herencia ligado al cromosoma X de la mutación. . [2] FXTAS tiene una incidencia del 30-40% (hombres) y del 8-15% (mujeres) entre los portadores de premutación FXS mayores de 50 años. [2] [3]
Se encuentra que el ARNm de FMR1 está elevado en pacientes con FXTAS [7] a diferencia del FXS, donde el gen FMR1 se silencia transcripcionalmente mediante la metilación del ADN . [8] En ambas enfermedades, el producto del gen FMR1 , la proteína de retraso mental X frágil (FMRP), está disminuido, pero en FXTAS se cree que esto está mediado por la toxicidad del ARN , mientras que en FXS, la FMRP está ausente debido al silenciamiento transcripcional. [7]
No existe cura para FXTAS, pero varios de los síntomas se pueden controlar con medicamentos. [7]
Los síntomas físicos de FXTAS incluyen temblor intencional, ataxia cerebelosa y parkinsonismo . Esto incluye pasos pequeños y arrastrados, rigidez muscular y habla lenta, así como síntomas neuropáticos. A medida que la enfermedad avanza hacia etapas más avanzadas, un individuo con FXTAS también corre el riesgo de sufrir disfunción autonómica: hipertensión, disfunción intestinal y vesical e impotencia. [ cita necesaria ]
Un individuo con FXTAS también puede presentar los siguientes síntomas: una disminución en la cognición, que incluye una disminución de la memoria a corto plazo y de las habilidades de las funciones ejecutivas, una disminución de las habilidades matemáticas y de ortografía y de la capacidad de tomar decisiones. FXTAS también puede provocar cambios en la personalidad, debido a alteraciones del área límbica del cerebro. Esto incluye mayor irritabilidad, arrebatos de ira y comportamiento impulsivo [ cita necesaria ]
FXTAS se puede diagnosticar mediante una combinación de hallazgos moleculares, clínicos y radiológicos. Para que los individuos desarrollen FXTAS, primero deben ser portadores de premutaciones, tener entre 55 y 200 expansiones repetidas de trinucleótidos CGG del gen FMR1 . Se puede asignar un diagnóstico definitivo, probable o posible de FXTAS basándose en hallazgos clínicos o radiológicos combinados junto con la premutación molecular. [9]
Los hallazgos clínicos se dividen en síntomas mayores y menores. Los síntomas principales incluyen temblor intencional y ataxia de la marcha . Síntomas menores como parkinsonismo , déficit de memoria a corto plazo y deterioro de la función ejecutiva pueden contribuir aún más al diagnóstico de FXTAS. Los hallazgos radiológicos se dividen de manera similar en categorías mayores y menores. Como los pacientes con FXTAS pueden tener exploraciones cerebrales distintas de otros trastornos del movimiento, una exploración que muestra lesiones de la sustancia blanca del pedúnculo cerebeloso medio es un hallazgo importante que se puede atribuir a FXTAS. La atrofia total o generalizada del tejido cerebral y las lesiones de la sustancia blanca cerebral también pueden ser indicadores menores para un diagnóstico. [9]
Para realizar un diagnóstico definitivo, debe estar presente un hallazgo radiológico importante y un hallazgo clínico importante. El diagnóstico probable se basa en la presencia de un hallazgo radiológico importante y un hallazgo clínico menor, o dos hallazgos clínicos importantes solos. La posible categoría para el diagnóstico se puede realizar con un hallazgo radiológico menor y un hallazgo clínico mayor. [9]
El manejo médico de FXTAS tiene como objetivo reducir el nivel de discapacidad y minimizar los síntomas. Actualmente, existen muchas lagunas en la investigación sobre la gestión de FXTAS. El trastorno se describió por primera vez en la literatura en 2001. No existe ninguna modalidad de tratamiento destinada a revertir la patología del FXTAS. Sin embargo, existe una variedad de terapias farmacológicas que se utilizan para el tratamiento de los síntomas de FXTAS. Faltan ensayos controlados aleatorios que evalúen la eficacia de estas terapias y el apoyo se limita a evidencia anecdótica. Por lo tanto, muchos de los tratamientos se basan en lo que ha resultado útil en trastornos con presentaciones clínicas similares. [9]
No existe cura para FXTAS. El tratamiento actual incluye medicamentos para aliviar los síntomas de temblor, ataxia, cambios de humor, ansiedad, deterioro cognitivo, demencia, dolor neuropático o fibromialgia. La rehabilitación neurológica no se ha estudiado para pacientes con FXTAS, pero también debe considerarse como una posible forma de terapia. Además, la fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ayudar a mejorar la función. . [9]
La progresión de los síntomas varía ampliamente entre cada caso de FXTAS; la aparición de los síntomas puede ser gradual y la progresión de la enfermedad puede durar varios años o décadas. Alternativamente, los síntomas pueden progresar rápidamente. [ cita necesaria ]
FXTAS ha mostrado una fuerte penetrancia dependiente de la edad, afectando a los portadores de premutaciones de mayor edad con mayor prevalencia. Los hombres portadores, de 50 años o más, tienen un 30% de posibilidades de desarrollar FXTAS, mientras que los hombres portadores, de 75 años o más, tienen un 75% de posibilidades de desarrollar el trastorno. Si bien inicialmente se describió que afectaba a los portadores masculinos, también se ha descubierto que las portadoras femeninas de la mutación del gen FMR1 desarrollan FXTAS. Sin embargo, debido a la inactivación del cromosoma X, las mujeres portadoras tienen muchas menos probabilidades de desarrollar demencia o ataxia y temblor clásicos, y en lugar de ello presentan síntomas como fibromialgia , enfermedad de la tiroides, hipertensión y convulsiones . [9]