El síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno hereditario poco frecuente que afecta el metabolismo de la bilirrubina , una sustancia química que se forma a partir de la descomposición del hemo en los glóbulos rojos. El trastorno produce una forma de ictericia no hemolítica , que provoca niveles elevados de bilirrubina no conjugada y, a menudo, provoca daño cerebral en los bebés . El trastorno se hereda de forma autosómica recesiva . Se estima que su incidencia anual es de 1 por cada 1.000.000. [1]
Este síndrome se divide en los tipos I y II, y este último se denomina a veces síndrome de Arias. Estos dos tipos, junto con el síndrome de Gilbert , el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor , conforman los cinco defectos hereditarios conocidos en el metabolismo de la bilirrubina. A diferencia del síndrome de Gilbert, solo se conocen unos pocos casos de síndrome de Crigler-Najjar. [ cita requerida ]
Los signos y síntomas del síndrome de Crigler-Najjar incluyen ictericia, diarrea, vómitos, fiebre, confusión, dificultad para hablar, dificultad para tragar, cambios en la marcha, tambaleo, caídas frecuentes y convulsiones. [2]
Es causada por anomalías en el gen que codifica la uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasa ( UGT1A1 ). La UGT1A1 normalmente cataliza la conjugación de bilirrubina y ácido glucurónico dentro de los hepatocitos. La bilirrubina conjugada es más soluble en agua y se excreta en la bilis. [3] [4] [5] [6]
Se trata de una enfermedad muy poco frecuente (se estima que afecta a entre 0,6 y 1,0 por millón de nacidos vivos) y la consanguinidad aumenta el riesgo de padecerla (pueden estar presentes otras enfermedades poco frecuentes). La herencia es autosómica recesiva .
La ictericia intensa aparece en los primeros días de vida y persiste después. El tipo 1 se caracteriza por una bilirrubina sérica generalmente superior a 345 μmol/L [20 mg/dL] (rango 310–755 μmol/L [18–44 mg/dL]) (mientras que el rango de referencia para la bilirrubina total es 2–14 μmol/L [0,1–0,8 mg/dL]).
No se detecta expresión de UDP glucuronosiltransferasa 1-A1 en el tejido hepático . Por lo tanto, no hay respuesta al tratamiento con fenobarbital [7] , que provoca la inducción de la enzima CYP450 . La mayoría de los pacientes (tipo IA) tienen una mutación en uno de los exones comunes (2 a 5) y tienen dificultades para conjugar varios sustratos adicionales (varios fármacos y xenobióticos ). Un porcentaje menor de pacientes (tipo IB) tienen mutaciones limitadas al exón A1 específico de la bilirrubina; su defecto de conjugación se limita principalmente a la propia bilirrubina.
Antes de la disponibilidad de la fototerapia , estos niños morían de kernicterus (encefalopatía bilirrubínica) o sobrevivían hasta la adultez temprana con un deterioro neurológico claro. Hoy en día, la terapia incluye
Los patrones de herencia de los tipos I y II del síndrome de Crigler-Najjar son autosómicos recesivos . [8]
Sin embargo, el tipo II difiere del tipo I en varios aspectos diferentes:
La ictericia neonatal puede desarrollarse en presencia de sepsis , hipoxia , hipoglucemia , hipotiroidismo , estenosis pilórica hipertrófica , galactosemia , fructosemia , etc.
La hiperbilirrubinemia del tipo no conjugado puede ser causada por:
En el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert, las pruebas de función hepática de rutina son normales y la histología hepática también suele ser normal. No se observa evidencia de hemólisis . Los casos inducidos por fármacos suelen remitir después de suspender la sustancia. La ictericia neonatal fisiológica puede alcanzar un máximo de 85-170 μmol/L y disminuir a concentraciones normales en adultos en dos semanas. La prematuridad da lugar a niveles más altos.
Para el tratamiento se utilizan la plasmaféresis y la fototerapia. El trasplante de hígado es curativo. [1]
Una empresa con sede en San Francisco llamada Audentes Therapeutics está investigando actualmente el tratamiento del síndrome de Crigler-Najjar con uno de sus productos de terapia de reemplazo genético, el AT342. Se han obtenido resultados preliminares satisfactorios en las primeras etapas de un ensayo clínico de fase 1/2. [9]
Una niña de 10 años con síndrome de Crigler-Najjar tipo I fue tratada con éxito mediante trasplante de células hepáticas . [10]
La rata Gunn homocigótica , que carece de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT), es un modelo animal para el estudio del síndrome de Crigler-Najjar. Dado que solo una enzima funciona de forma inadecuada, la terapia génica para el síndrome de Crigler-Najjar es una opción teórica que se está investigando. [11]
La enfermedad debe su nombre a John Fielding Crigler (1919 – 13 de mayo de 2018), un pediatra estadounidense, y a Victor Assad Najjar (1914–2002), un pediatra libanés-estadounidense. [12] [13]
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