La transposición de Hofmann ( degradación de Hofmann ) es la reacción orgánica de una amida primaria a una amina primaria con un átomo de carbono menos. [1] [2] [3] La reacción implica la oxidación del nitrógeno seguida de la transposición del carbonilo y el nitrógeno para dar un intermedio de isocianato . La reacción puede formar una amplia gama de productos, incluidas aminas de alquilo y arilo .
La reacción del bromo con el hidróxido de sodio forma in situ hipobromito de sodio , que transforma la amida primaria en un isocianato intermedio. La formación de un nitreno intermedio no es posible porque implica también la formación de un ácido hidroxámico como subproducto, lo que nunca se ha observado. El isocianato intermedio se hidroliza a una amina primaria, desprendiendo dióxido de carbono . [2]
La base abstrae un protón NH ácido, produciendo un anión.
El anión reacciona con bromo en una reacción de sustitución α para dar una N -bromoamida.
La abstracción de la base del protón amida restante da un anión bromoamida.
El anión bromoamida se reorganiza a medida que el grupo R unido al carbono carbonílico migra al nitrógeno al mismo tiempo que el ion bromuro lo abandona, dando un isocianato.
El isocianato agrega agua en un paso de adición nucleofílica para producir un ácido carbámico (también conocido como uretano ).
El ácido carbámico pierde espontáneamente CO 2 , produciendo el producto amina.
El isocianato intermedio puede quedar atrapado con varios nucleófilos para formar carbamatos estables u otros productos en lugar de sufrir descarboxilación. En el siguiente ejemplo, el isocianato intermedio queda atrapado con metanol . [7]
El reordenamiento de Hofmann utilizando NBS .
De manera similar, el isocianato intermedio puede ser atrapado por el alcohol terc -butílico , produciendo la amina terc -butoxicarbonil (Boc)-protegida.
El reordenamiento de Hofmann también se puede utilizar para producir carbamatos a partir de amidas α,β - insaturadas o α- hidroxi [2] [8] o nitrilos a partir de amidas α,β- acetilénicas [2] [9] con buenos rendimientos (≈70%).
La estructura simétrica [ aclaración necesaria ] de la α-fenilpropanamida no cambia después de la reacción de Hofmann.
En la síntesis de gabapentina , comenzando con la monoamidación del anhídrido del ácido 1,1-ciclohexanodiacético con amoníaco a monoamida del ácido 1,1-ciclohexanodiacético, seguida de un reordenamiento de Hofmann [12]
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