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Metaneumovirus humano

El metapneumovirus humano ( HMPV o hMPV ) es un virus de ARN monocatenario de sentido negativode la familia Pneumoviridae [1] y está estrechamente relacionado con el subgrupo C del metapneumovirus aviar (AMPV). Se aisló por primera vez en 2001 en los Países Bajos utilizando latécnica RAP-PCR ( PCR de ARN arbitrariamente cebado) para la identificación de virus desconocidos que crecen en células cultivadas. [2] En 2016, era la segunda causa más común (después del virus respiratorio sincitial (VSR)) de enfermedad aguda del tracto respiratorio en niños por lo demás sanos menores de 5 años en una gran clínica ambulatoria de EE. UU . [3]

La edad pico de hospitalización de los lactantes con HMPV se produce entre los 6 y los 12 meses de edad, un poco después del pico del VSR, que se produce alrededor de los 2 o 3 meses. Las características clínicas y la gravedad del HMPV son similares a las del VSR. El HMPV también es una causa importante de enfermedad en los adultos mayores.

Taxonomía

Descubrimiento y denominación

El metapneumovirus humano fue descubierto por primera vez en 2001 en los Países Bajos por Bernadette G. van den Hoogen y sus colegas. [5] [6] [7] [8] El hMPV se detectó por primera vez en las secreciones respiratorias de 28 niños pequeños en los Países Bajos y se había distinguido inicialmente de otros virus respiratorios comunes porque los métodos de prueba que van den Hoogen et al. habían intentado usar (ensayos inmunológicos usando anticuerpos específicos del virus y métodos basados ​​en PCR usando cebadores específicos del genoma del virus) solo podían detectar virus respiratorios conocidos y, por lo tanto, no podían identificar el nuevo virus. [5] No fue hasta que los investigadores comenzaron a aplicar técnicas de biología molecular que se pudieron identificar las características genéticas y partes de las secuencias genómicas del virus; estas técnicas incluían la técnica de PCR cebada aleatoriamente que obtuvo los datos de secuencia limitados necesarios para revelar una relación clara entre este nuevo virus y el neumovirus aviar. [5] Fue esta estrecha relación con el AMPV lo que dio lugar a que este nuevo virus se llamara metaneumovirus humano [5] para reflejar tanto su identidad como metaneumovirus como su uso de humanos como organismo huésped.

Epidemiología

El HMPV fue responsable del 12% de los casos de enfermedad aguda del tracto respiratorio en niños por lo demás sanos en una clínica ambulatoria de EE. UU. [3] y del 15% y el 8% de los casos (respectivamente) de neumonía adquirida en la comunidad que requirió hospitalización en niños menores y mayores de 5 años en los Estados Unidos. [9] El virus se distribuye en todo el mundo y, en las regiones templadas, tiene una distribución estacional que generalmente sigue la del VSR y el virus de la influenza durante fines del invierno y la primavera. [3] [10] Los estudios serológicos han demostrado que a la edad de cinco años, prácticamente todos los niños en todo el mundo han estado expuestos al virus. [2] [11] [12] [13] A pesar de la infección casi universal durante los primeros años de vida, las reinfecciones son comunes en niños mayores y adultos. [3] [14] [12] [15] El metapneumovirus humano puede causar una infección leve del tracto respiratorio superior (el resfriado común ). Sin embargo, los bebés prematuros, [16] las personas inmunocomprometidas, [17] [18] [19] [20] y los adultos mayores de 65 años [15] [21] [22] corren el riesgo de sufrir una enfermedad grave y ser hospitalizados. En algunos estudios de hospitalizaciones y visitas a urgencias, el HMPV es casi tan común y grave como la gripe en adultos mayores. [15] [21] [22] [23] El HMPV se asocia a una enfermedad más grave en personas con asma [24] [25] [26] [27] y adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC ). [28] [29] [30] Se han notificado numerosos brotes de HMPV en centros de atención a largo plazo para niños y adultos, que han causado muertes. [31] [32] [33] [34] [35]

Genoma

La organización genómica del HMPV es similar a la del RSV ; sin embargo, el HMPV carece de los genes no estructurales NS1 y NS2, y el genoma de ARN antisentido del HMPV contiene ocho marcos de lectura abiertos en un orden genético ligeramente diferente al del RSV (a saber, 3'-NPMF-M2-SH-GL-5'). [36] El HMPV es genéticamente similar a los metapneumovirus aviares A, B y, en particular, al tipo C. El análisis filogenético del HMPV ha demostrado la existencia de dos linajes genéticos principales denominados subtipo A y B que contienen dentro de ellos los subgrupos A1/A2 y B1/B2 respectivamente. La genotipificación basada en las secuencias de los genes F y G mostró que el subtipo B estaba asociado con una mayor duración de la tos y un aumento de los sistemas respiratorios generales en comparación con el HMPV-A. [37]

Ciclo de vida y reproducción

Se estima que el hMPV tiene un período de incubación de 3 a 6 días y suele ser más activo durante las últimas estaciones de invierno y primavera en climas templados, superponiéndose con las estaciones de VRS e influenza y posiblemente permitiendo infecciones repetidas. [6] Pero debido a que todavía es un virus relativamente nuevo y aún no ha sido investigado en profundidad, el hMPV y su ciclo de replicación aún tienen mucho misterio a su alrededor. Sin embargo, los investigadores han podido dilucidar algunos pasos principales del ciclo de replicación del hMPV, basando su enfoque y experimentación en el conocimiento actual que tenemos de los ciclos de vida virales y las medidas reproductivas del resto de la familia Paramyxoviridae. [38]

Dicho esto, se ha determinado que el primer paso del ciclo de replicación del hMPV es la unión a la célula huésped, específicamente las células epiteliales del tracto respiratorio, utilizando la proteína G. [8] [38] Esta proteína G contiene una región hidrofóbica que actúa como un péptido señal no escindido y un ancla de membrana para facilitar su unión; sin embargo, debido a que los virus recombinantes que carecen de la proteína G todavía han podido replicarse in vitro e in vivo , parece que la unión a través de la proteína G no es necesaria para el resto del ciclo de replicación. [8]

El siguiente paso en el ciclo es la fusión de las membranas viral y del huésped, que probablemente esté mediada por la proteína F. [8] [38] Aunque el mecanismo de fusión es muy similar al de otros miembros de la familia Paramyxoviridae e implica cambios conformacionales de la proteína F, el mecanismo del hMPV no depende de la proteína G para la fusión como los miembros de su familia, lo que muestra coherencia con la idea mencionada anteriormente de que la proteína G no es necesaria para los pasos posteriores del ciclo de replicación del hMPV. [8] [38] Además, la función de fusión de la proteína F ha sido probada por su capacidad de unirse a las células huésped a través de la integrina αvβ1 utilizando un motivo Arginina-Glicina-Aspartato (RGD) , que se especula que es el desencadenante de los eventos de fusión de membranas. [8] Sin embargo, una diferencia principal entre el hMPV y los mecanismos de fusión de otros virus Paramyxoviridae es que los eventos de fusión del hMPV ocurren a niveles de pH ácidos, mientras que los eventos de fusión de otros virus ocurren a niveles de pH neutros; Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones en esta área para comprender mejor qué es diferente en el mecanismo de fusión del hMPV y por qué. [38] Aunque su función específica es incierta, es importante señalar la presencia de la glicoproteína SH que aparentemente no tiene ningún efecto sobre la cinética de replicación, los efectos citopáticos o la formación de placa del hMPV. [38]

Después de la fusión, el genoma del ARN viral de sentido negativo (ARNv) que contiene la ribonucleoproteína viral (RNP) se libera en el citoplasma y actúa como plantilla para la síntesis de ARNm y ARNc antigénico. [8] A partir de aquí, la mayor parte de nuestro conocimiento sobre la transcripción del hMPV se deriva de lo que ya sabemos sobre el VRS y otros virus Paramyxoviridae, incluido el hecho de que las secuencias líder y remolcadora en el genoma son parcialmente complementarias y actúan como promotores de la transcripción. [8] Vemos que las proteínas N, P y L se disocian del ARNv y se unen entre sí para formar el complejo de polimerasa de modo que el ARN genómico pueda actuar como una matriz para la transcripción y replicación viral en el citoplasma. [38] El paso final en el proceso de replicación del hMPV que es relativamente seguro es el viaje de las glicoproteínas de la envoltura (F, G y SH) a zonas de acumulación membranosa a través del aparato de Golgi para quedar expuestas en la superficie de las células infectadas. [38] Esto permite que las células infectadas se fusionen con células adyacentes a través de la acción de las proteínas de fusión viral en la superficie, propagando eficazmente el genoma del virus. [38] El resto del ciclo de replicación después de la síntesis de ARN y proteínas virales no está claro y requiere más investigación. [8]

Virología

El HMPV infecta las células epiteliales de las vías respiratorias en la nariz y el pulmón. Se cree que el HMPV se une a la célula diana a través de las interacciones de la proteína glicoproteína (G) con el sulfato de heparán y otros glicosaminoglicanos. La proteína de fusión (F) del HMPV codifica un motivo RGD (Arg-Gly-Asp) que activa las integrinas de unión a RGD como receptores celulares, [39] [40] [41] [42] luego media la fusión de la membrana celular y la envoltura viral de una manera independiente del pH, probablemente dentro de los endosomas . [43] [44] Luego, el HMPV induce la respuesta de quimiocinas y citocinas como IL-6, IFN-alfa, TNF-alfa, IL-2 y proteínas inflamatorias de macrófagos, lo que a su vez conduce a la infiltración e inflamación peribronquiolar y perivascular. [45]

Detección

La identificación del HMPV se ha basado principalmente en la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa ( RT-PCR ) para amplificar directamente el ARN extraído de muestras respiratorias. Se han empleado enfoques alternativos más rentables para la detección del HMPV mediante métodos basados ​​en ácidos nucleicos , entre los que se incluyen:

  1. Detección de antígenos hMPV en secreciones nasofaríngeas mediante prueba de anticuerpos inmunofluorescentes
  2. el uso de tinción de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales para detectar HMPV en secreciones nasofaríngeas y cultivos en viales sellados
  3. Ensayos de inmunofluorescencia para la detección de anticuerpos específicos contra hMPV
  4. el uso de anticuerpos policlonales y aislamiento directo en células cultivadas.

Distribución y hosts

Aunque el hMPV se descubrió e identificó por primera vez en 2001, los estudios serológicos mostraron que el hMPV, o un pariente cercano de este, ya había estado circulando durante al menos 50 años. [5] [46] A partir de esta información, queda claro que el virus no había simplemente “saltado” de las aves, o algún otro reservorio animal, a los humanos poco antes de su descubrimiento. [5]

Hasta ahora, el pico de infección por hMPV en el hemisferio norte se produce a finales del invierno y principios de la primavera, pero se puede encontrar globalmente en todos los continentes [46] y su distribución es muy compleja y dinámica. [5] Los investigadores han descubierto que el hMPV está mayoritariamente localizado y puede diferir significativamente de una comunidad a otra, lo que permite la posibilidad de que la cepa de una ubicación un año sea más similar a la cepa de una ubicación diferente el año siguiente. [5] Este fenómeno se ha registrado en realidad con las cepas del virus en Australia en 2001; en Francia en 2000 y 2002; en Canadá en 1999, 2000, 2001 y 2002; en Israel en 2002; y en los Países Bajos en 2001, todas ellas muy estrechamente relacionadas en función de sus secuencias del gen F. [5] Hay al menos dos genotipos principales de hMPV (A y B) que circulan durante los brotes comunitarios y cada genotipo tiene dos propios, [5] pero hasta ahora, parece que ninguna cepa es dominante sobre las demás y no se sabe que ninguna de ellas cause distintos niveles de gravedad. [46]

El hMPV se propaga muy probablemente de personas infectadas a otras a través de 1. secreciones al toser y estornudar, 2. contacto personal cercano (p. ej., tocar, estrechar manos, etc.) y 3. tocar objetos con virus y luego tocarse la boca, la nariz o los ojos. [6] El desarrollo de un tratamiento o vacuna antiviral confiable para prevenir la propagación del hMPV aún no se ha producido, pero parece haber avances prometedores en esa área. [5] [6] En algunos ensayos de vacunas, los investigadores han observado cómo un virus de parainfluenza humano recombinante vivo que contiene el gen hMPV F puede inducir anticuerpos específicos del hMPV y puede proteger a los animales experimentales del hMPV. [5] Otro estudio similar demostró cómo un virus de parainfluenza bovino /humano quimérico 3 que expresa el gen hMPV F permite anticuerpos neutralizantes contra la parainfluenza y el hMPV. [5] Por muy prometedores que parezcan estos resultados y ensayos, es importante señalar que estos experimentos tienen limitaciones, incluidos sus modelos animales de pequeña población. [5] En general, si bien se están desarrollando vacunas y tratamientos con terapia antiviral, la mayor dificultad que enfrentan los investigadores en este momento son los datos limitados disponibles sobre el desarrollo del hMPV en el huésped natural. [5]

Transmisión

Hasta la fecha no existen estudios concluyentes, pero es probable que la transmisión se produzca por contacto con secreciones contaminadas, a través de gotitas, aerosoles o vectores fómites . Se han descrito infecciones intrahospitalarias por metapneumovirus humano. [47] Se ha demostrado que el HMPV circula durante los meses de otoño e invierno con un predominio alternado de un solo subtipo cada año. [37]

Tratamiento

Todavía no se conoce ningún tratamiento, [48] pero la ribavirina ha demostrado eficacia en un modelo animal. [49]

La corporación farmacéutica estadounidense Moderna ha llevado a cabo un ensayo clínico para una vacuna candidata de ARNm modificado contra el metapneumovirus. [50] En octubre de 2019, la vacuna candidata había pasado por la fase I , con informes de que la vacuna es bien tolerada en todos los niveles de dosis a los dos meses y provoca una respuesta inmune que aumenta la producción de anticuerpos neutralizantes . [51]

Evolución

El metapneumovirus humano se informó por primera vez en 2001 y el metapneumovirus aviar en la década de 1970. Existen al menos cuatro linajes de metapneumovirus humano: A1, A2, B1 y B2. El metapneumovirus aviar se ha dividido en cuatro subgrupos: A, B, C y D. Las estimaciones bayesianas sugieren que el metapneumovirus humano surgió hace 119-133 años y se separó del metapneumovirus aviar alrededor de 1800. [52]

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