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Mesocarbo

Mesocarb , vendido bajo la marca Sidnocarb o Sydnocarb y conocido por el nombre de código de desarrollo MLR-1017 , es un medicamento psicoestimulante que se ha utilizado en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y para varias otras indicaciones en la Unión Soviética y Rusia . [2] [3] [4] [5] Actualmente se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos del sueño . [6] [7] Se toma por vía oral .

El fármaco es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (DRI). [8] [9] [10] [11] Es un DRI inusual y único, que actúa como un modulador alostérico negativo e inhibidor no competitivo del transportador de dopamina (DAT). [8] [9] [10] Químicamente, el mesocarb contiene anfetamina dentro de su estructura , pero ha sido modificado y extendido en la amina con una fracción que contiene imina de sidnona . [12] [2] [3]

El mesocarb fue descrito por primera vez en 1971. [2] [13] [14] [11] Se utilizó como fármaco farmacéutico hasta 2008. [15] En 2021, se informó de su naturaleza como modulador alostérico de DAT. [8] [9] [10] En febrero de 2023, el mesocarb se encontraba en ensayos clínicos de fase 1 para la enfermedad de Parkinson. [7] También se está desarrollando el enantiómero activo , armesocarb . [16]

Usos médicos

El mesocarb se desarrolló originalmente en la Unión Soviética en la década de 1970 [17] [18] para una variedad de indicaciones que incluyen astenia , apatía , adinamia y algunos aspectos clínicos de la depresión y la esquizofrenia . [19] [20] El mesocarb se utilizó para contrarrestar los efectos sedantes de las benzodiazepinas , [21] aumentar la capacidad de carga de trabajo y la función cardiovascular , [22] el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños, [23] [24] como nootrópico , [25] y como fármaco para mejorar la resistencia a temperaturas extremadamente frías. [26] [27] También se ha informado que tiene propiedades antidepresivas y anticonvulsivas . [28]

Formularios disponibles

El mesocarb se vendió en Rusia en comprimidos orales  de 5 mg bajo la marca Sydnocarb. [ cita requerida ]

Farmacología

Farmacodinamia

Se ha descubierto que el mesocarb actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina (DRI) al bloquear las acciones del transportador de dopamina (DAT), [11] [29] y carece de la liberación de dopamina característica de estimulantes como la dextroanfetamina . [30] [31] [32] Fue el inhibidor de DAT más selectivo entre una variedad de otros inhibidores de DAT con los que se comparó y, en 2017, se informó como el inhibidor de DAT más selectivo descrito hasta la fecha. [29] [5]

Se ha informado que las afinidades (K i ) del mesocarb en los transportadores de monoamina humanos in vitro son 8,3  nM para el transportador de dopamina (DAT), 1500  nM para el transportador de noradrenalina (NET) (181 veces menor que para el DAT) y >10 000  nM para el transportador de serotonina (SERT) (>1205 veces menor que para el DAT). [5] Las potencias inhibitorias ( IC 50Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergenteSe ha informado que las concentraciones de mesocarb en los transportadores de monoamina humanos in vitro  son de 0,49 ± 0,14 µM en el DAT, 34,9 ± 14,08  µM en el NET (71 veces menor que para el DAT) y 494,9 ± 17,00  µM en el SERT (1010 veces menor que para el DAT). [10]

En 2021, se descubrió que el mesocarb no es un DRI convencional, sino que actúa como un modulador alostérico de DAT o un inhibidor no competitivo . [8] [9] [10] De acuerdo con su naturaleza como bloqueador atípico de DAT, el fármaco tiene efectos atípicos en relación con los DRI convencionales. [8] [9] [10] [5] Como ejemplo, muestra una mayor actividad antiparkinsoniana en relación con otros DRI en animales. [5]

De manera similar a otros DRI, se ha descubierto que el mesocarb posee efectos promotores de la vigilia . [5]

Farmacocinética

Los metabolitos hidroxilados pueden detectarse en la orina hasta 10  días después del consumo. [33]

Se había hecho referencia erróneamente al mesocarb como un profármaco de la anfetamina . [34] Sin embargo, esto se basaba en literatura más antigua que dependía de la cromatografía de gases como método analítico . Posteriormente, con el advenimiento de la espectroscopia de masas , se ha demostrado que la presencia de anfetamina en estudios anteriores era un artefacto del método de cromatografía de gases. [35] Estudios más recientes que utilizan espectroscopia de masas muestran que se liberan niveles insignificantes de anfetamina a partir del metabolismo del mesocarb . [33]

Química

El mesocarb, también conocido como 3-(β-fenilisopropil) -N -fenilcarbamoilsidnonimina, es una fenetilamina y anfetamina sustituida y una imina de sidnona mesoiónica . [12] [2] [3] Tiene presente la cadena principal de anfetamina , excepto que el R N tiene presente una cadena lateral de imina complicada . [12] [2] [3]

Mientras que el mesocarb (MLR-1017) es una mezcla racémica , el enantiómero levógiro enantiopuro o ( R )- se conoce como armesocarb (MLR-1019). [15] El armesocarb se describe como el enantiómero activo del mesocarb, mientras que se dice que el ( S )- o D -enantiómero es virtualmente inactivo. [5] [15] [36]

Está estructuralmente relacionado con la feprosidnina (Sydnophen; 3-(α-metilfeniletil)sydnona imina). [28]

Síntesis

Patentes: [17] [37]

La feprosidnina (Sydnophen) se convierte de la sal de clorhidrato ( 1 ) en la amina de base libre ( 2 ). Esta se trata luego con fenilisocianato ( 3 ).

Historia

El mesocarb fue descrito por primera vez en la literatura científica en 1971. [2] [13] [14] [11] Se dice que se utilizó como fármaco farmacéutico desde 1971 hasta 2008. [15] Se dice que su fabricante lo suspendió en 2008 por razones comerciales no relacionadas con el fármaco en sí. [15]

Sociedad y cultura

Nombres

Mesocarb es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional. [12] También se conoce por el sinónimo fensidnimine , así como por los nombres comerciales Sydnocarb y Synocarb . [2] [3] [12] [38] El fármaco también se conoce por su nombre de código de desarrollo MLR-1017 (para la enfermedad de Parkinson). [7]

Estado

El mesocarb es prácticamente desconocido en el mundo occidental y no se utiliza en medicina ni se estudia científicamente en gran medida fuera de Rusia y otros países de la ex Unión Soviética . Sin embargo, se ha añadido a la lista de drogas sujetas a control internacional y es una sustancia controlada en la mayoría de los países, a pesar de sus múltiples aplicaciones terapéuticas y de la falta de potencial de abuso significativo . [39]

Investigación

Enfermedad de Parkinson

El mesocarb se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde 2016. [6] [7] A febrero de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para esta indicación. [7] Sin embargo, no se ha informado de ningún desarrollo reciente. [7] El enantiómero activo del mesocarb, armesocarb, también se encuentra en desarrollo. [16]

Véase también

Referencias

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