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Inhibidor de la ribonucleasa

El inhibidor de ribonucleasa (RI) es una proteína repetitiva grande (~450 residuos, ~49 kDa), ácida (pI ~4,7), rica en leucina , que forma complejos extremadamente estrechos con ciertas ribonucleasas . Es una proteína celular importante, que comprende ~0,1% de todas las proteínas celulares en peso, y parece desempeñar un papel importante en la regulación de la vida útil del ARN . [2]

El RI tiene un contenido de cisteína sorprendentemente alto (~6,5 %, cf. 1,7 % en proteínas típicas) y es sensible a la oxidación. El RI también es rico en leucina (21,5 %, en comparación con el 9 % en proteínas típicas) y proporcionalmente más bajo en otros residuos hidrófobos, esp. valina , isoleucina , metionina , tirosina y fenilalanina .

Estructura

Vista lateral del inhibidor de ribonucleasa porcina; [1] la cinta está coloreada de azul ( extremo N ) a rojo ( extremo C ).

La RI es la clásica proteína repetida rica en leucina, que consta de hélices α y cadenas β alternadas a lo largo de su estructura principal. Estos elementos de estructura secundaria se envuelven en un solenoide curvado y dextrógiro que se asemeja a una herradura . Las cadenas β y las hélices α paralelas forman la pared interna y externa de la herradura, respectivamente. La estructura parece estar estabilizada por asparaginas enterradas en la base de cada vuelta, a medida que pasa de la hélice α a la cadena β. Las repeticiones αβ alternan entre 28 y 29 residuos de longitud, formando efectivamente una unidad de 57 residuos que corresponde a su estructura genética (cada exón codifica una unidad de 57 residuos).

Unión a ribonucleasas

Complejo heterotetrámero de ribonucleasa I (amarillo) e inhibidor (hélices rosas), humano.

La afinidad de RI por las ribonucleasas es una de las más altas para cualquier interacción proteína-proteína ; la constante de disociación del complejo RI - RNasa A está en el rango femtomolar (fM) en condiciones fisiológicas. A pesar de esta alta afinidad, RI es capaz de unirse a una amplia variedad de RNasas A a pesar de su identidad de secuencia relativamente baja . Tanto los estudios bioquímicos como las estructuras cristalográficas de los complejos RI-RNasa A sugieren que la interacción está gobernada en gran medida por interacciones electrostáticas , pero también involucra un área de superficie enterrada sustancial . [3] [4] La afinidad de RI por las ribonucleasas es importante, ya que muchas ribonucleasas tienen efectos citotóxicos y citostáticos que se correlacionan bien con la capacidad de unirse a RI. [5]

Las RI de los mamíferos no pueden unirse a ciertos miembros de la familia de ribonucleasas pancreáticas de otras especies. En particular, las ARNasas de los anfibios , como la ranpirnasa y la anfinasa de la rana leopardo del norte , escapan a las RI de los mamíferos y se ha observado que tienen una citotoxicidad diferencial contra las células cancerosas . [6]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab PDB : 2BNH ​; Kobe B, Deisenhofer J (1993). "Estructura cristalina del inhibidor de la ribonucleasa porcina, una proteína con repeticiones ricas en leucina". Nature . 366 (6457): 751–6. Bibcode :1993Natur.366..751K. doi :10.1038/366751a0. PMID  8264799. S2CID  34579479.
  2. ^ Shapiro R (2001). "Inhibidor de la ribonucleasa citoplasmática". Ribonucleasas - Parte A. Métodos en enzimología. Vol. 341. págs. 611–28. doi :10.1016/S0076-6879(01)41180-3. ISBN 9780121822422. Número de identificación personal  11582809.
  3. ^ Lee FS, Shapiro R, Vallee BL (enero de 1989). "Inhibición de la unión estrecha de la angiogenina y la ribonucleasa A por el inhibidor de la ribonucleasa placentaria". Bioquímica . 28 (1): 225–30. doi :10.1021/bi00427a031. PMID  2706246.
  4. ^ Papageorgiou AC, Shapiro R, Acharya KR (septiembre de 1997). "Reconocimiento molecular de la angiogenina humana por el inhibidor de la ribonucleasa placentaria: un estudio cristalográfico de rayos X con una resolución de 2,0 A". The EMBO Journal . 16 (17): 5162–77. doi :10.1093/emboj/16.17.5162. PMC 1170149 . PMID  9311977. 
  5. ^ Makarov AA, Ilinskaya ON (abril de 2003). "Ribonucleasas citotóxicas: armas moleculares y sus objetivos". FEBS Letters . 540 (1–3): 15–20. Bibcode :2003FEBSL.540...15M. doi : 10.1016/s0014-5793(03)00225-4 . PMID  12681476. S2CID  30324366.
  6. ^ Ardelt W, Shogen K, Darzynkiewicz Z (junio de 2008). "Onconasa y anfinasa, las ribonucleasas antitumorales de los ovocitos de Rana pipiens". Current Pharmaceutical Biotechnology . 9 (3): 215–25. doi :10.2174/138920108784567245. PMC 2586917 . PMID  18673287. 

Lectura adicional