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Factor de crecimiento endotelial vascular A

El factor de crecimiento endotelial vascular A ( VEGF-A ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen VEGFA . [5]

Función

Este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)/ factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y codifica una proteína que a menudo se encuentra como un homodímero unido por disulfuro. Esta proteína es un mitógeno glicosilado que actúa específicamente sobre las células endoteliales y tiene varios efectos, entre ellos la mediación del aumento de la permeabilidad vascular, la inducción de la angiogénesis , la vasculogénesis y el crecimiento de las células endoteliales, la promoción de la migración celular y la inhibición de la apoptosis . Se han caracterizado variantes de transcripción empalmadas alternativamente , que codifican isoformas secretadas libremente o asociadas a las células. [6]

El VEGF-A muestra una actividad destacada en las células endoteliales vasculares , principalmente a través de sus interacciones con los receptores VEGFR1 y -R2 que se encuentran de forma destacada en la membrana de las células endoteliales. Sin embargo, tiene efectos en varios otros tipos de células (por ejemplo, estimulación de la migración de monocitos / macrófagos , neuronas, células cancerosas, células renales y epiteliales). In vitro , se ha demostrado que el VEGF-A estimula la mitogénesis de las células endoteliales y la migración celular . El VEGF-A también es un vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular y originalmente se lo conocía como factor de permeabilidad vascular.

Durante el desarrollo embrionario, la angiogénesis se inicia cuando las células del mesénquima del mesodermo se diferencian en angioblastos, que expresan el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2). Como el tejido embrionario utiliza más oxígeno del que recibe por difusión, se vuelve hipóxico. Estas células secretarán la molécula de señalización factor endotelial vascular A (VEGFA), que reclutará a los angioblastos que expresan su receptor asociado al sitio de la futura angiogénesis. Los angioblastos crearán estructuras de andamiaje que forman el plexo capilar primario desde donde se desarrollará el sistema vascular local. La alteración de este gen en ratones dio como resultado la formación anormal de vasos sanguíneos embrionarios, lo que dio como resultado estructuras vasculares subdesarrolladas. Este gen también está sobreexpresado en muchos tumores y su expresión se correlaciona con el desarrollo del tumor y es un objetivo en muchos tratamientos contra el cáncer en desarrollo. Se encuentran niveles elevados de esta proteína en pacientes con síndrome POEMS, también conocido como síndrome de Crow-Fukase, que es un trastorno proliferativo hemangioblástico. Las variantes alélicas de este gen se han asociado con complicaciones microvasculares de la diabetes 1 y la aterosclerosis.

Descripción general del VEGF-A

El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) es una glicoproteína dimérica que desempeña un papel importante en las neuronas y se considera el principal inductor dominante del crecimiento de los vasos sanguíneos. El VEGFA es esencial para los adultos durante la remodelación de órganos y las enfermedades que involucran a los vasos sanguíneos, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, la angiogénesis tumoral, la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad. Durante el desarrollo temprano de los vertebrados, se produce la vasculogénesis, lo que significa que el endotelio se condensa en los vasos sanguíneos. La diferenciación de las células endoteliales depende de la expresión de VEGFA y si la expresión se elimina, puede provocar la muerte del embrión. El VEGFA se produce mediante un grupo de tres isoformas principales como resultado del empalme alternativo y si se producen tres isoformas (VEGFA120, VEGFA164 y VEGFA188), esto no provocará defectos en los vasos ni la muerte del gen knock out de VEGFA en ratones. El VEGFA es esencial para el papel de las neuronas porque también necesitan suministro vascular y la abolición de la expresión de VEGFA de los progenitores neuronales dará como resultado defectos en la vascularización cerebral y apoptosis neuronal. La terapia anti-VEGFA se puede utilizar para tratar a pacientes con angiogénesis indeseable y fuga vascular en el cáncer y las enfermedades oculares, pero también podría dar como resultado la inhibición de la neurogénesis y la neuroprotección. El VEGFA podría usarse para tratar a pacientes con afecciones neurodegenerativas y neuropáticas y también aumentar la permeabilidad vascular, lo que detendrá la barrera hematoencefálica y aumentará la infiltración de células inflamatorias. [7] [8] [9]

Uso

También supresión tumoral . [10]

Importancia clínica

Los niveles elevados de esta proteína están relacionados con el síndrome POEMS , también conocido como síndrome de Crow-Fukase. [11] Las mutaciones en este gen se han asociado con la retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa . [12]

Tratamiento de la cardiopatía isquémica

En la miocardiopatía isquémica , el flujo sanguíneo a las células musculares del corazón se reduce parcial o completamente, lo que lleva a la muerte celular y la formación de tejido cicatricial. Debido a que las células musculares son reemplazadas por tejido fibroso, el corazón pierde su capacidad de contraerse, comprometiendo la función cardíaca. [13] Normalmente, si el flujo sanguíneo al corazón se ve comprometido, con el tiempo, se desarrollarán nuevos vasos sanguíneos, proporcionando circulación alternativa a las células afectadas. La viabilidad del corazón después de un flujo sanguíneo severamente restringido depende de la capacidad del corazón para proporcionar esta circulación colateral. [14] Se ha descubierto que la expresión de VEGF-A es inducida por la isquemia miocárdica y un mayor nivel de expresión de VEGF-A se ha asociado con un mejor desarrollo de la circulación colateral durante la isquemia. [15] [16]

Activación del VEGF-A

Cuando las células se ven privadas de oxígeno, aumentan su producción de VEGF-A. El VEGF-A media el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) al unirse a los receptores de superficie celular VEGFR1 y VEGFR2 , dos tirosina quinasas ubicadas en las células endoteliales del sistema cardiovascular. Estos dos receptores actúan a través de diferentes vías para contribuir a la proliferación y migración de células endoteliales y a la formación de estructuras tubulares. [17]

VEGFR2

La unión de VEGF-A a VEGFR2 hace que dos moléculas de VEGFR2 se combinen para formar un dímero. Después de esta dimerización, a través de la acción del propio receptor, se añade un grupo fosfato a ciertas tirosinas dentro de la molécula en un proceso llamado autofosforilación . [ 18] La autofosforilación de estos aminoácidos permite que las moléculas de señalización dentro de la célula se unan al receptor y se activen. Estas moléculas de señalización incluyen la proteína activada por el receptor de VEGF ( VRAP ), PLC-γ y Nck . [19] [20] [21]

Cada uno de estos es importante en la señalización requerida para la angiogénesis. La señalización VRAP (también conocida como adaptador específico de células T) y Nck son importantes en la reorganización de los componentes estructurales de la célula, lo que permite que las células se muevan a las áreas donde se necesitan. [21] [22] La PLC-γ es vital para los efectos proliferativos de la señalización de VEGF-A. La activación de la fosfolipasa PLC-γ da como resultado un aumento en los niveles de calcio en la célula, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa C (PKC). [23] La PKC fosforila la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) ERK que luego se mueve al núcleo de la célula y participa en la señalización nuclear. [24] Una vez en el núcleo, ERK activa varios factores de transcripción que inician la expresión de genes involucrados en la proliferación celular. [25] La activación de una MAPK diferente ( p38 MAPK ) por VEGFR2 es importante en la transcripción de genes asociados con la migración celular. [26]

VEGFR1

La actividad de tirosina quinasa de VEGFR1 es menos eficiente que la de VEGFR2 y su activación por sí sola es insuficiente para producir los efectos proliferativos de VEGF-A. [27] La ​​función principal de VEGFR1 es reclutar las células responsables del desarrollo de las células sanguíneas. [28]

Investigación actual

Se ha demostrado que la inyección de VEGF-A en perros después de una restricción grave del flujo sanguíneo al corazón provocó un aumento de la formación de vasos sanguíneos colaterales en comparación con los perros que no recibieron el tratamiento con VEGF-A. [16] También se demostró en perros que la administración de VEGF-A a áreas del corazón con poco o ningún flujo sanguíneo mejoró la formación de vasos sanguíneos colaterales y aumentó la viabilidad de las células en esa área. [29] En la terapia génica, el ADN que codifica el gen de interés se integra en un vector junto con elementos que pueden promover la expresión del gen. Luego, el vector se inyecta en las células musculares del corazón o en los vasos sanguíneos que irrigan el corazón. Luego, se utiliza la maquinaria natural de la célula para expresar estos genes. [30] Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos para estudiar la eficacia de la terapia génica con VEGF-A para restablecer el flujo sanguíneo y la función en áreas del corazón que tienen un flujo sanguíneo severamente restringido. [31] [32] [33] Hasta ahora, este tipo de terapia ha demostrado ser segura y beneficiosa. [33] [34]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular A interactúa con:

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .