La pérdida de heterocigosidad ( LOH ) es un tipo de anomalía genética en organismos diploides en la que se pierde una copia de un gen completo y la región cromosómica circundante. [1] Dado que las células diploides tienen dos copias de sus genes, una de cada padre, aún queda una sola copia del gen perdido cuando esto sucede, pero cualquier heterocigosidad (ligeras diferencias entre las versiones del gen heredado de cada padre) no es necesaria. Ya no está presente.
La pérdida de heterocigosidad es un hecho común en el desarrollo del cáncer . Originalmente, se requiere un estado heterocigoto e indica la ausencia de una copia funcional del gen supresor de tumores en la región de interés. Sin embargo, muchas personas permanecen sanas con tal pérdida, porque todavía queda un gen funcional en el otro cromosoma del par de cromosomas . La copia restante del gen supresor de tumores puede inactivarse mediante una mutación puntual o mediante otros mecanismos, lo que resulta en un evento de pérdida de heterocigosidad y no deja ningún gen supresor de tumores para proteger el cuerpo. La pérdida de heterocigosidad no implica un estado homocigoto (lo que requeriría la presencia de dos alelos idénticos en la célula).
La LOH de copia neutral se denomina así porque no se produce ningún cambio neto en el número de copias en el individuo afectado. Las posibles causas de la LOH de copia neutra incluyen la disomía uniparental adquirida (UPD) y la conversión de genes. En la UPD, una persona recibe dos copias de un cromosoma, o parte de un cromosoma, de uno de los padres y ninguna copia del otro debido a errores en la meiosis I o la meiosis II. Esta homocigosidad adquirida podría conducir al desarrollo de cáncer si el individuo heredara un alelo no funcional de un gen supresor de tumores.
En las células tumorales, la LOH de copia neutra puede ser biológicamente equivalente al segundo golpe de la hipótesis de Knudson. [2] La UPD adquirida es bastante común tanto en tumores hematológicos como sólidos, y se informa que constituye del 20 al 80 % de la LOH observada en tumores humanos. [3] [4] [5] [6] La determinación de cariotipos virtuales utilizando matrices basadas en SNP puede proporcionar el número de copias de todo el genoma y el estado de LOH, incluida la detección de LOH de copia neutra. El LOH de copia neutra no se puede detectar mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional. Las matrices basadas en SNP se prefieren para el cariotipo virtual de tumores y se pueden realizar en tejidos frescos o incluidos en parafina.
El ejemplo clásico de tal pérdida de genes protectores es el retinoblastoma hereditario , en el que la contribución de uno de los padres del supresor de tumores Rb1 es defectuosa. Aunque la mayoría de las células tendrán una segunda copia funcional, los eventos de pérdida casual de heterocigosidad en células individuales conducen casi invariablemente al desarrollo de este cáncer de retina en el niño pequeño.
Los genes BRCA1 y BRCA2 muestran pérdida de heterocigosidad en muestras de tumores de pacientes que tienen mutaciones de la línea germinal . [ cita necesaria ] BRCA1/2 son genes que producen proteínas que regulan la vía de reparación del ADN uniéndose a Rad51 . [ cita necesaria ]
En los cánceres de mama , ovario , páncreas y próstata , una enzima central empleada en la reparación por recombinación homóloga (HRR) del daño del ADN a menudo es defectuosa debido a LOH, es decir, defectos genéticos en ambas copias (en el genoma humano diploide) del gen que codifica un enzima necesaria para la HRR. [7] Se encontró dicha LOH en estos diferentes cánceres para los genes de reparación del ADN BRCA1 , BRCA2 , BARD1 , PALB2 , FANCC , RAD51C y RAD51D . [7] La capacidad reducida para reparar con precisión los daños en el ADN mediante recombinación homóloga puede llevar a compensar una reparación inexacta, un aumento de la mutación y la progresión al cáncer.
La pérdida de heterocigosidad se puede identificar en los cánceres observando la presencia de heterocigosidad en un locus genético en el ADN de la línea germinal de un organismo y la ausencia de heterocigosidad en ese locus en las células cancerosas. Esto a menudo se hace utilizando marcadores polimórficos , como microsatélites o polimorfismos de un solo nucleótido , para los cuales los dos padres contribuyeron con alelos diferentes . El estado de LOH de todo el genoma de muestras de tejido frescas o incluidas en parafina se puede evaluar mediante cariotipo virtual utilizando matrices de SNP.
Se ha propuesto que LOH puede limitar la longevidad de los organismos asexuales. [8] [9] Es probable que el alelo menor en áreas heterocigotas del genoma tenga consecuencias leves en la aptitud física en comparación con las mutaciones de novo porque la selección ha tenido tiempo de eliminar los alelos nocivos. Cuando la conversión de genes alélicos elimina el alelo principal en estos sitios, es probable que los organismos experimenten una leve disminución de su aptitud. Debido a que la LOH es mucho más común que la mutación de novo, y debido a que las consecuencias de aptitud son más cercanas a la neutralidad, este proceso debería impulsar el trinquete de Muller más rápidamente que las mutaciones de novo. Si bien este proceso ha recibido poca investigación experimental, se sabe que la principal característica de la asexualidad en los genomas de los metazoos parece ser la LOH en todo el genoma, una especie de efecto antimeselson .
