El cannabinol ( CBN ) es un cannabinoide levemente psicoactivo (p. ej., cannabidiol (CBD)) que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB 1 y CB 2 . Esta actividad en los receptores CB 1 y CB 2 constituye la interacción del CBN con el sistema endocannabinoide (ECS).
Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides (por ejemplo, delta-9-tetrahidrocannabinol , Δ 9 -THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB 1 , lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para experimentar efectos, como sedación leve.
Fue el primer cannabinoide aislado del cannabis y fue descubierto en 1896.
Tanto el THC como el CBN activan los receptores CB1 (K i = 211,2 nM) y CB2 (K i = 126,4 nM). [5] Cada compuesto actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y el THC demuestra una afinidad 10–13× mayor por el receptor CB1. [5] [6] [7] [8] [9] [10] En comparación con el THC, el CBN tiene una afinidad equivalente o mayor por los receptores CB2 , [5] [8] que se encuentran en todo el sistema nervioso central y periférico , pero se asocian principalmente con la función inmunológica . Se sabe que los receptores CB2 se encuentran en las células inmunitarias de todo el cuerpo, incluidos los macrófagos , las células T y las células B. Se ha demostrado que estas células inmunitarias disminuyen la producción de señales químicas relacionadas con el sistema inmunitario (p. ej., citocinas ) o sufren apoptosis como consecuencia del agonismo de CB2 por el CBN. [11] En cultivos celulares, el CBN demuestra efectos antimicrobianos, particularmente en casos de bacterias resistentes a los antibióticos. [12] También se ha informado que el CBN actúa como un agonista del canal ANKTM1 en altas concentraciones (>20 nM). [6] Si bien se ha demostrado que algunos fitocannabinoides interactúan con la señalización nociceptiva e inmunológica a través de canales de potencial receptor transitorio (p. ej., TRPV1 y TRPM8), actualmente hay evidencia limitada que sugiere que el CBN actúa de esta manera. [6] [13] En estudios preclínicos con roedores, el CBN, la anandamida y otros agonistas de CB1 han demostrado efectos inhibidores sobre la motilidad gastrointestinal, reversibles a través del bloqueo de CB1R (es decir, antagonismo). [6]
Al considerar la eficacia de los productos a base de cannabis, sigue existiendo controversia en torno a un concepto denominado “efecto séquito”. Este concepto describe un efecto sinérgico ampliamente reportado pero poco comprendido de ciertos cannabinoides cuando los fitocannabinoides se coadministran con otros compuestos químicos naturales de la planta de cannabis (por ejemplo, flavonoides , terpenoides , alcaloides ). Este efecto séquito se cita a menudo para explicar la eficacia superior observada en algunos estudios de terapias de cannabis derivadas de la planta entera en comparación con los componentes individuales del cannabis aislados o sintetizados. [14]
La tabla destaca varios cannabinoides comunes junto con sus supuestos receptores diana y propiedades terapéuticas. Los fitocannabinoides exógenos (derivados de plantas) se identifican con un asterisco, mientras que las sustancias químicas restantes representan endocannabinoides bien conocidos (es decir, ligandos de receptores cannabinoides producidos endógenamente ).
En el cerebro, el mecanismo canónico de activación del receptor CB1 es una forma de plasticidad sináptica a corto plazo iniciada a través de la señalización retrógrada de agonistas CB1 endógenos como 2AG o AEA (dos endocannabinoides primarios). Este mecanismo de acción se llama supresión de inhibición inducida por despolarización (DSI) o supresión de excitación inducida por despolarización (DSE), [18] dependiendo de la clasificación de la neurona presináptica sobre la que actúa el mensajero retrógrado ( ver diagrama a la izquierda ). En el caso del agonismo del CB1R en la membrana presináptica de una interneurona GABAérgica , la activación conduce a un efecto neto de mayor actividad, mientras que la misma actividad en una neurona glutamatérgica conduce al efecto neto opuesto. La liberación de otros neurotransmisores también se modula de esta manera, particularmente dopamina , dinorfina , oxitocina y vasopresina . [18]
Cuando se administra por vía oral, el CBN muestra un metabolismo similar al del Δ 9 -THC, y el metabolito activo principal se produce a través de la hidrolización de C9 como parte del metabolismo de primer paso en el hígado. El metabolito activo generado a través de este proceso se llama 11-OH-CBN , que es dos veces más potente que el CBN y ha demostrado actividad como un antagonista débil de CB2 . Este metabolismo contrasta marcadamente con el del Δ 9 -THC en términos de potencia, dado que se ha informado que el 11-OH-THC tiene 10 veces la potencia del Δ 9 -THC.
Debido a la alta lipofilicidad y al metabolismo de primer paso, existe una baja biodisponibilidad de CBN y otros cannabinoides después de la administración oral . El metabolismo de CBN está mediado en parte por las isoformas 2C9 y 3A4 del CYP450 . El metabolismo de CBN puede ser catalizado por UGT ( UDP-glucuronosiltransferasas ), con un subconjunto de isoformas de UGT (1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7) identificadas como sustratos potenciales asociados con la glucuronidación de CBN . La biodisponibilidad de CBN después de la administración por inhalación (p. ej., fumando o vaporizando) es aproximadamente el 40% de la de la administración intravenosa .
Un pequeño estudio de seis consumidores de cannabis encontró una vida media altamente variable de 32 ± 17 horas tras la administración intravenosa. [19] De manera similar al CBD, el CBN es metabolizado por las enzimas hepáticas CYP2C9 y CYP3A4 y, por lo tanto, la vida media es sensible a factores genéticos que afectan los niveles de estas enzimas. [20]
Los agonistas de los receptores cannabinoides se clasifican en cuatro grupos según su estructura química. El CBN, como uno de los muchos fitocannabinoides derivados de Cannabis Sativa L , se considera un cannabinoide clásico. Otros ejemplos de compuestos de este grupo incluyen derivados de dibenzopirano como Δ 9 -THC, bien conocido por ser la base del "subidón" subjetivo que experimentan los consumidores de cannabis, así como Δ 8 -THC y sus análogos sintéticos. Por el contrario, los cannabinoides producidos endógenamente (es decir, los endocannabinoides), que también ejercen efectos a través del agonismo CB, se consideran eicosanoides , que se distinguen por diferencias notables en su estructura química.
En comparación con el Δ 9 -THC, un anillo aromático adicional confiere al CBN un perfil metabólico más lento y limitado (véase § Formación y metabolismo del CBN). A diferencia del THC, el CBN no tiene isómeros de doble enlace ni estereoisómeros . El CBN puede degradarse en HU-345 por oxidación. En el caso de la administración oral de CBN, el metabolismo de primer paso en el hígado implica la adición de un grupo hidroxilo en C9 o C11, lo que aumenta la afinidad y especificidad del CBN para los receptores CB1 y CB2 (véase 11-OH-CBN ).
.png/1280px-Brief_History_of_CBN_(Emphasis_on_US_Legislation).png)
El CBN fue el primer cannabinoide que se aisló del extracto de cannabis a finales del siglo XIX. En concreto, lo descubrieron Barlow Wood, Newton Spivey y Easterfield en 1896. [21] A principios de la década de 1930, Cahn identificó la estructura del CBN , [22] [23] lo que marcó el primer desarrollo de un extracto de cannabis . Su estructura y síntesis química se lograron en 1940, seguidas de algunos de los primeros estudios de investigación preclínica para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo . [8]
El CBN no está incluido en las listas establecidas por la Convención Única de las Naciones Unidas sobre Estupefacientes de 1961 ni en su Convención sobre Sustancias Sicotrópicas de 1971, [24] por lo que los países signatarios de estos tratados internacionales de fiscalización de drogas no están obligados por estos tratados a controlar el CBN.
Según la Ley Agrícola de 2018, [25] los extractos de la planta Cannabis sativa L. , incluido el CBN, son legales según la ley federal de los EE. UU. siempre que tengan una concentración de delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) del 0,3 % o menos, [26] [27] aunque las ventas o posesión de CBN podrían potencialmente ser procesadas según la Ley Federal de Análogos . [28]
Este diagrama representa las vías biosintéticas y metabólicas mediante las cuales se crean los fitocannabinoides (p. ej., CBD, THC, CBN) en la planta de cannabis. A partir del CBG-A, las formas ácidas de ciertos fitocannabinoides se generan mediante conversión enzimática. A partir de ahí, la descarboxilación (es decir, catalizada por combustión o calor) produce los metabolitos más conocidos presentes en la planta de cannabis. El CBN es único en el sentido de que no surge de una forma ácida preexistente, sino que se genera a través de la oxidación del THC.
El CBN es único entre los fitocannabinoides en el sentido de que su vía biosintética implica la conversión directamente a partir de Δ 9 -THC, en lugar de a partir de una forma precursora ácida de CBN (p. ej., Δ 9 -THC surge a través de la descarboxilación de THC-A). El CBN se puede encontrar en cantidades traza en la planta de cannabis , se encuentra principalmente en el cannabis añejado y almacenado, lo que permite la formación de CBN a través de la oxidación del principal químico psicoactivo e intoxicante de la planta de cannabis, el tetrahidrocannabinol (THC). Este proceso de oxidación ocurre a través de la exposición al calor, oxígeno y/o luz. Aunque los informes son limitados, el CBN-A también se ha medido en niveles muy bajos en la planta de cannabis, que se cree que se formó a través de la hidrolización de THC-A ( ver el diagrama de biosíntesis de fitocannabinoides, a continuación ).
