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Canal de sodio dependiente de voltaje

Los canales de sodio dependientes de voltaje ( VGSC ), también conocidos como canales de sodio dependientes de voltaje ( VDSC ), son un grupo de canales iónicos dependientes de voltaje que se encuentran en la membrana de las células excitables ( p. ej ., músculos , células gliales , neuronas , etc.) con permeabilidad al ion sodio Na + . Son los principales canales implicados en el potencial de acción de las células excitables.

Estructura

Diagrama de una subunidad α de un canal de sodio sensible al voltaje. G – glicosilación , P – fosforilación , S – selectividad iónica, I – inactivación. Las cargas positivas (+) en S4 son importantes para la detección de voltaje transmembrana. [1]

Los canales de sodio constan de grandes subunidades alfa que se asocian con proteínas accesorias, como las subunidades beta . Una subunidad alfa forma el núcleo del canal y es funcional por sí sola. Cuando una célula expresa la proteína de la subunidad alfa, es capaz de formar un poro en la membrana celular que conduce Na + de una manera dependiente del voltaje, incluso si no se expresan las subunidades beta u otras proteínas moduladoras conocidas. Cuando las proteínas accesorias se ensamblan con las subunidades α, el complejo resultante puede mostrar una dependencia del voltaje y una localización celular alteradas.

La subunidad alfa consta de cuatro dominios de repetición, etiquetados del I al IV, cada uno de los cuales contiene seis segmentos que atraviesan la membrana, etiquetados del S1 al S6. El segmento S4 altamente conservado actúa como sensor de voltaje del canal. La sensibilidad al voltaje de este canal se debe a los aminoácidos positivos ubicados en cada tercera posición. [2] Cuando se estimula por un cambio en el voltaje transmembrana , este segmento se mueve hacia el lado extracelular de la membrana celular, lo que permite que el canal se vuelva permeable a los iones. Los iones se conducen a través de la cavidad del poro central, que consta de dos regiones principales. La porción más externa (es decir, más extracelular) del poro está formada por los "bucles P" (la región entre S5 y S6) de los cuatro dominios. Esta región es la parte más estrecha del poro y es responsable de su selectividad iónica. La porción interna (es decir, más citoplasmática) del poro es la compuerta del poro y está formada por los segmentos S5 y S6 combinados de los cuatro dominios. El dominio de los poros también presenta túneles laterales o fenestraciones que corren perpendiculares al eje de los poros. Se propone que estas fenestraciones que conectan la cavidad central con la membrana son importantes para la accesibilidad de los fármacos. [3] [4] [5]

En los canales de sodio de los mamíferos, la región que une los dominios III y IV también es importante para la función del canal. Este enlace DIII-IV es responsable de bloquear la compuerta del poro después de la apertura del canal, inactivándolo. [6]

Puerta de acceso

Los canales de Na + dependientes del voltaje tienen tres estados conformacionales principales: cerrado, abierto e inactivado. Las transiciones hacia adelante/atrás entre estos estados se denominan activación/desactivación (entre abierto y cerrado, respectivamente), inactivación/reactivación (entre inactivado y abierto, respectivamente) y recuperación de la inactivación/inactivación en estado cerrado (entre inactivado y cerrado, respectivamente). Los estados cerrado e inactivado son impermeables a los iones.

Antes de que se produzca un potencial de acción, la membrana axonal se encuentra en su potencial de reposo normal , aproximadamente −70 mV en la mayoría de las neuronas humanas, y los canales de Na + están en su estado desactivado, bloqueados en el lado extracelular por sus compuertas de activación . En respuesta a un aumento del potencial de membrana a aproximadamente −55 mV (en este caso, causado por un potencial de acción), las compuertas de activación se abren, permitiendo que los iones de Na + cargados positivamente fluyan hacia la neurona a través de los canales, y haciendo que el voltaje a través de la membrana neuronal aumente a +30 mV en las neuronas humanas. Debido a que el voltaje a través de la membrana es inicialmente negativo, a medida que su voltaje aumenta hasta y más allá de cero (desde −70 mV en reposo hasta un máximo de +30 mV), se dice que se despolariza. Este aumento de voltaje constituye la fase ascendente de un potencial de acción.

En el pico del potencial de acción, cuando ha entrado suficiente Na + en la neurona y el potencial de la membrana se ha vuelto lo suficientemente alto, los canales de Na + se inactivan cerrando sus compuertas de inactivación . La compuerta de inactivación puede considerarse como un "tapón" atado a los dominios III y IV de la subunidad alfa intracelular del canal. El cierre de la compuerta de inactivación hace que el flujo de Na + a través del canal se detenga, lo que a su vez hace que el potencial de membrana deje de aumentar. El cierre de la compuerta de inactivación crea un período refractario dentro de cada canal de Na + individual . Este período refractario elimina la posibilidad de que un potencial de acción se mueva en la dirección opuesta de regreso hacia el soma. Con su compuerta de inactivación cerrada, se dice que el canal está inactivado. Cuando el canal de Na + ya no contribuye al potencial de membrana, el potencial disminuye de nuevo a su potencial de reposo a medida que la neurona se repolariza y posteriormente se hiperpolariza, y esto constituye la fase de caída de un potencial de acción. Por lo tanto, el período refractario de cada canal es vital para propagar el potencial de acción unidireccionalmente a lo largo de un axón para una comunicación adecuada entre neuronas.

Cuando el voltaje de la membrana se vuelve lo suficientemente bajo, la compuerta de inactivación se vuelve a abrir y la compuerta de activación se cierra en un proceso llamado desinactivación . Con la compuerta de activación cerrada y la compuerta de inactivación abierta, el canal de Na + vuelve a estar en su estado desactivado y está listo para participar en otro potencial de acción.

Cuando un canal iónico no se inactiva por sí mismo, se dice que es persistentemente (o tónicamente) activo. Algunos tipos de canales iónicos son naturalmente persistentemente activos. Sin embargo, las mutaciones genéticas que causan una actividad persistente en otros canales pueden causar enfermedades al crear una actividad excesiva de ciertos tipos de neuronas. Las mutaciones que interfieren con la inactivación del canal de Na + pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares o ataques epilépticos por corrientes de ventana , que pueden hacer que las células musculares y/o nerviosas se sobreexciten.

Modelado del comportamiento de las puertas

El comportamiento temporal de los canales de Na + se puede modelar mediante un esquema markoviano o mediante el formalismo de tipo Hodgkin-Huxley . En el primer esquema, cada canal ocupa un estado distinto con ecuaciones diferenciales que describen las transiciones entre estados; en el segundo, los canales se tratan como una población que se ve afectada por tres variables de activación independientes. Cada una de estas variables puede alcanzar un valor entre 1 (totalmente permeable a los iones) y 0 (totalmente no permeable), y el producto de estas variables da como resultado el porcentaje de canales conductores. Se puede demostrar que el modelo de Hodgkin-Huxley es equivalente a un modelo markoviano. [ se necesita más explicación ]

Impermeabilidad a otros iones

El poro de los canales de sodio contiene un filtro de selectividad hecho de residuos de aminoácidos con carga negativa , que atraen el ion Na + positivo y mantienen fuera a los iones con carga negativa como el cloruro . Los cationes fluyen hacia una parte más estrecha del poro que tiene 0,3 por 0,5 nm de ancho, que es lo suficientemente grande como para permitir que pase un solo ion Na + con una molécula de agua asociada. El ion K + más grande no puede pasar por esta área. Los iones de diferentes tamaños tampoco pueden interactuar tan bien con los residuos de ácido glutámico con carga negativa que recubren el poro. [ cita requerida ]

Diversidad

Los canales de sodio dependientes de voltaje normalmente constan de una subunidad alfa que forma el poro de conducción de iones y una o dos subunidades beta que tienen varias funciones, incluida la modulación de la activación del canal. [7] La ​​expresión de la subunidad alfa por sí sola es suficiente para producir un canal funcional.

Subunidades alfa

Figura 1. Probable relación evolutiva de los nueve canales de sodio humanos conocidos. [ dudosodiscutir ]

La familia de canales de sodio tiene 9 miembros conocidos, con una identidad de aminoácidos >50% en los segmentos transmembrana y las regiones de bucle extracelular. Actualmente se utiliza una nomenclatura estandarizada para los canales de sodio y la mantiene la IUPHAR . [8]

Las proteínas de estos canales se denominan Na v 1.1 a Na v 1.9. Los nombres de los genes se conocen como SCN1A a SCN5A, luego SCN8A a SCN11A. [8] El "décimo miembro", Na x , no actúa de forma dependiente del voltaje. Tiene una estructura general vagamente similar. No se sabe mucho sobre su función real, aparte de que también se asocia con subunidades beta. [9]

La probable relación evolutiva entre estos canales, basada en la similitud de sus secuencias de aminoácidos, se muestra en la figura 1. Los canales de sodio individuales se distinguen no sólo por diferencias en su secuencia, sino también por su cinética y perfiles de expresión. Algunos de estos datos se resumen en la tabla 1, a continuación.

Subunidades beta

Las subunidades beta del canal de sodio son glucoproteínas transmembrana de tipo 1 con un extremo N extracelular y un extremo C citoplasmático. Como miembros de la superfamilia de las Ig, las subunidades beta contienen un bucle de Ig prototípico de la serie V en su dominio extracelular. No comparten ninguna homología con sus contrapartes de los canales de calcio y potasio. [18] En cambio, son homólogas a las moléculas de adhesión celular neuronal (CAM) y a la gran familia de CAM L1. Hay cuatro betas distintas nombradas en orden de descubrimiento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabla 2). Beta 1 y beta 3 interactúan con la subunidad alfa de forma no covalente, mientras que beta 2 y beta 4 se asocian con alfa a través de un enlace disulfuro. [19] Es más probable que los canales de sodio permanezcan abiertos en el potencial de membrana subumbral cuando interactúan con toxinas beta, lo que a su vez induce una sensación inmediata de dolor. [20]

Papel de las subunidades beta como moléculas de adhesión celular

Además de regular la activación de los canales, las subunidades beta de los canales de sodio también modulan la expresión de los canales y forman enlaces con el citoesqueleto intracelular a través de la anquirina y la espectrina . [7] [21] [22] Los canales de sodio activados por voltaje también se ensamblan con una variedad de otras proteínas, como las proteínas FHF (factor homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos), calmodulina, citoesqueleto o quinasas reguladoras, [23] [7] [24] [25] [26] que forman un complejo con los canales de sodio, influyendo en su expresión y/o función. Varias subunidades beta interactúan con una o más moléculas de la matriz extracelular (ECM). La contactina, también conocida como F3 o F11, se asocia con beta 1 como se muestra a través de co-inmunoprecipitación. [27] Las repeticiones similares a fibronectina (FN-like) de Tenascin -C y Tenascin -R se unen con beta 2 en contraste con las repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF-like) que repelen beta2. [28] Una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) 10 elimina el ectodominio de beta 2 , posiblemente induciendo el crecimiento de neuritas. [29] Beta 3 y beta 1 se unen a la neurofascina en los nodos de Ranvier en las neuronas en desarrollo. [30]

Evolución

Un canal de sodio dependiente de voltaje está presente en miembros de los coanoflagelados , que se cree que son los parientes unicelulares vivos más cercanos de los animales. [32] [33] Esto sugiere que una forma ancestral del canal animal estaba entre las muchas proteínas que desempeñan papeles centrales en la vida animal, pero que se cree que evolucionaron antes de la multicelularidad. [34] El canal de sodio dependiente de voltaje animal de cuatro dominios probablemente evolucionó a partir de un canal iónico de una sola subunidad, que probablemente era permeable para los iones de potasio, a través de una secuencia de dos eventos de duplicación. [35] Este modelo se apoya en el hecho de que las subunidades I y III (y II y IV) se agrupan por similitud, lo que sugiere que un intermedio de dos canales generado a partir de la primera duplicación existió el tiempo suficiente para que se produjera la divergencia entre sus dos subunidades. Después de la segunda duplicación, el canal quedó con dos conjuntos de dominios similares. [35] Se cree que el canal de cuatro dominios resultante era permeable principalmente para el calcio y que había alcanzado la selectividad de sodio varias veces de forma independiente. [36] [37] Después de la divergencia de los invertebrados, el linaje de vertebrados experimentó dos duplicaciones de genoma completo (WGD), lo que produjo un conjunto de cuatro prólogos de genes de canales de sodio en el vertebrado ancestral, todos los cuales se conservaron. [38] [39] Después de la división tetrápodo/teleósteos, los teleósteos probablemente experimentaron una tercera WGD que condujo a los ocho prólogos de canales de sodio expresados ​​en muchos peces modernos. [38] Se cree que el complemento de genes de sodio de diez parálogos modernos de los mamíferos surgió de una serie de duplicaciones paralelas y anidadas que involucraron dos de los cuatro parálogos presentes en el ancestro de todos los tetrápodos. [39]

En peces eléctricos

Varios peces poseen un órgano eléctrico que funciona con canales de sodio dependientes del voltaje, lo que les permite comunicarse, inmovilizar presas o disuadir a los depredadores, según el pez. Los órganos eléctricos utilizados en la comunicación han evolucionado de forma independiente al menos dos veces: en los Gymnotiformes de América del Sur y los Mormyriformes de África. [40] En los peces no eléctricos, los canales Na v 1.4a y Na v 1.4b están presentes en los músculos, mientras que en Gymnotiformes y Mormyriformes Na v 1.4a ha desaparecido de los músculos y se expresa en el órgano eléctrico. [40]

Fuentes

 Este artículo incorpora texto de Maryam Iman, Atefeh Saadabadi y Asghar Davood disponible bajo la licencia CC BY 4.0.

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