Brodifacoum es un veneno anticoagulante antagonista de la vitamina K 4-hidroxicumarina altamente letal . En los últimos años, se ha convertido en uno de los pesticidas más utilizados en el mundo . Generalmente se utiliza como rodenticida , pero también se utiliza para controlar plagas más grandes, como las zarigüeyas . [2]
Brodifacoum tiene una vida media especialmente larga en el cuerpo, que oscila hasta nueve meses, lo que requiere un tratamiento prolongado con vitamina K antídoto para intoxicaciones tanto en humanos como en mascotas. Tiene uno de los mayores riesgos de envenenamiento secundario tanto para mamíferos como para aves. [3] Se ha adquirido una experiencia significativa en intoxicaciones por brodifacoum en muchos casos humanos en los que se ha utilizado en intentos de suicidio, lo que requirió largos períodos de tratamiento con vitamina K. En marzo de 2018, se notificaron casos de coagulopatía grave y hemorragia asociados con el uso de cannabinoides sintéticos contaminados con brodifacoum en cinco estados de EE. UU.
Brodifacoum es un derivado del grupo 4-hidroxi-cumarina. Los números de los compuestos se encuentran junto a sus respectivos compuestos en la imagen a continuación. El compuesto 1 es el éster de partida necesario para sintetizar brodifacoum. Para obtener este Compuesto 1 de partida, se realiza una simple condensación de Wittig de cloroacetato de etilo con 4'-bromobifenilcarboxaldehído. El compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 mediante hidrólisis consecutiva , halogenación para formar un cloruro de ácido y luego se hace reaccionar con el anión de litio requerido . Esto se hace usando KOH y EtOH para la hidrólisis y luego agregando SOCl 2 para la cloración para formar el cloruro de ácido que reacciona con la adición de anión litio. Luego se transforma el compuesto 2 usando química organocobre para producir el compuesto 3 con una buena estereoselectividad de aproximadamente el 98 %. Normalmente, entonces se usaría una ciclación de tipo Friedel-Crafts para obtener la porción del sistema de dos anillos del Compuesto 4, pero esto da como resultado un rendimiento bajo. En cambio, el ácido trifluorometanosulfónico en benceno seco cataliza la ciclación con buen rendimiento. Luego la cetona se reduce con borohidruro de sodio dando un alcohol bencílico . La condensación con 4-hidroxicumarina en HCl produce el Compuesto 5, brodifacoum. [4]
Brodifacoum es un anticoagulante 4-hidroxicumarínico , con un modo de acción similar al de sus predecesores históricos dicumarol y warfarina . Sin embargo, debido a su potencia muy alta y su larga duración de acción ( vida media de eliminación de 20 a 130 días), se caracteriza como un anticoagulante de "segunda generación" o " superwarfarina ". [5]
Brodifacoum inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa , que es necesaria para la reconstitución de la vitamina K en su ciclo a partir de vitamina K-epóxido, por lo que brodifacoum disminuye constantemente el nivel de vitamina K activa en la sangre. La vitamina K es necesaria para la síntesis de sustancias importantes, incluida la protrombina , que participa en la coagulación de la sangre . Esta alteración se vuelve cada vez más grave hasta que la sangre pierde efectivamente su capacidad de coagularse.
Además, brodifacum (al igual que otros anticoagulantes en dosis tóxicas) aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos; el plasma sanguíneo y la sangre misma comienzan a salir de los vasos sanguíneos más pequeños. Un animal envenenado sufre una hemorragia interna que empeora progresivamente, provocando shock , pérdida del conocimiento y, finalmente, la muerte . [ cita necesaria ]
Brodifacoum es muy letal para los mamíferos y las aves, y extremadamente letal para los peces. Es un veneno altamente acumulativo , debido a su alta lipofilicidad y eliminación extremadamente lenta . [ cita necesaria ]
Los siguientes son valores agudos de LD 50 para una variedad de animales:
Como brodifacoum no es selectivo y puede causar envenenamiento secundario de los depredadores, [16] su uso al aire libre está prohibido o no se recomienda; la única excepción es el uso para la erradicación de roedores de las islas (donde sea factible), porque los roedores invasores pueden ser destructivos para las aves marinas. [17] Se ha indicado resistencia biológica al Brodifacoum en algunas especies de ratas en estudios de muestra [18]
Brodifacoum se comercializa con muchos nombres comerciales, incluidos Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak+, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, [19] Volak, Vertox y Volid. [ cita necesaria ]
El antídoto principal contra la intoxicación por brodifacoum es la administración inmediata de vitamina K 1 (dosis para humanos: inicialmente inyecciones intravenosas lentas de 10 a 25 mg repetidas a las 3 a 6 horas hasta la normalización del tiempo de protrombina; luego 10 mg por vía oral cuatro veces al día como " dosis de mantenimiento"). Es un antídoto extremadamente eficaz, siempre que se detecte el envenenamiento antes de que se produzca un sangrado excesivo. Dado que dosis elevadas de brodifacoum pueden afectar al organismo durante muchos meses, el antídoto debe administrarse regularmente durante un período prolongado (varios meses, según la vida media de la sustancia) con un control frecuente del tiempo de protrombina . [20]
Si todavía hay veneno no absorbido en el sistema digestivo, es posible que sea necesario un lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado .
Otros tratamientos a considerar incluyen la infusión de sangre o plasma para contrarrestar el shock hipovolémico y, en casos graves, la infusión de concentrado de factor de coagulación sanguínea .
En la literatura médica humana se han informado casos de intoxicación por brodifacoum.
En un informe, una mujer consumió deliberadamente más de 1,5 kg (3 libras) de cebo para ratas, lo que equivale a unos 75 mg de brodifacoum, pero se recuperó por completo después de recibir tratamiento médico convencional. [21]
En otro caso reportado en 2013, una paciente de 48 años refirió 4 días de disnea leve , tos seca, dolor en las fosas poplíteas bilaterales y dolor abdominal superior difuso. No tenía antecedentes de enfermedad hepática ni de abuso de alcohol o sustancias ilícitas . El examen físico inicial fue notable sólo por conjuntivas levemente pálidas y sensibilidad abdominal leve y dolor en la fosa poplítea izquierda . Un hemograma completo y un panel metabólico completo fueron normales. El tiempo de protrombina (PT) fue superior a 100 s, el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) fue superior a 200 s y el índice internacional normalizado (INR) se informó por encima de 12,0. El análisis de orina reveló hematuria (sangre en la orina). La ecografía Doppler venosa de las extremidades inferiores demostró trombosis de la vena poplítea izquierda . La tomografía computarizada del abdomen demostró hematoma transmural y la prueba de sangre oculta en heces fue positiva. Un estudio anticoagulante completo mostró una reducción crítica de los factores II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K. El PT y el PTT se corrigieron con estudios de mezcla que demostraron la deficiencia de factor como la causa de la coagulopatía . Los estudios de anticoagulante lúpico fueron negativos. Se sospechó toxicidad por superwarfarina y se confirmó con un panel de veneno anticoagulante positivo para brodifacoum. El paciente fue hospitalizado y tratado exitosamente con plasma fresco congelado, crioprecipitado y vitamina K. En conclusión, la trombosis y hemorragia paradójicas deberían generar sospechas de toxicidad de superwarfarina en el entorno clínico apropiado. La presentación concomitante de trombosis y hemorragia con PT y PTT notablemente anormales debe hacer sospechar una intoxicación por brodifacoum. [22]
En otro informe, un joven de 17 años acudió al hospital con un trastorno hemorrágico grave. Se descubrió que fumaba habitualmente una mezcla de brodifacoum y marihuana . A pesar del tratamiento con vitamina K, el trastorno hemorrágico persistió durante varios meses. Finalmente se recuperó. [23]
En 2015, 19 reclusos de la cárcel de Rikers Island de la ciudad de Nueva York afirmaron que habían sido envenenados con el químico. Los reclusos habían notado "lo que parecían ser bolitas azules y verdes en el pastel de carne " que estaban comiendo el 3 de marzo y después se sintieron enfermos. Una muestra fue analizada y resultó positiva para brodifacoum; El Departamento Correccional de la Ciudad de Nueva York declaró que estaba investigando el incidente. [24] [25]
Una estudiante universitaria de 20 años presentó dolor abdominal y sangre en la orina. Le hicieron una prueba de warfarina , un anticoagulante común que también se usa en algunos raticidas, que arrojó un resultado negativo. Se administró vitamina K y plasma fresco para tratar los síntomas. Tres semanas después, regresó con una hemorragia en la pantorrilla y posteriormente le hicieron una prueba para detectar sustancias químicas superwarfarina. La prueba mostró que había brodifacoum en su torrente sanguíneo. Más tarde admitió haber consumido siete paquetes de rodenticida . [26]
Un empresario de 48 años ingresó con una hemorragia nasal intensa y parámetros de coagulación anormales. Se administró un tratamiento estándar con vitamina K y plasma fresco para detener la hemorragia nasal. Dos semanas después volvió a presentar sangrado en la pantorrilla. Fueron necesarias dosis continuas de vitamina K para contrarrestar el brodifacoum. Negó haber tomado nada del brodifacoum encontrado en su casa contenido en paquetes de Contrac. [26]
Hasta el 26 de noviembre de 2018, se habían reportado al menos ocho muertes y 320 casos de coagulopatía grave y hemorragia asociados con el uso de cannabinoides sintéticos en Illinois, Wisconsin, Maryland, Missouri, Florida, Carolina del Norte, Indiana, Pensilvania, Kentucky, Virginia y Virginia del Oeste. [27] [28] [29] El primer caso ocurrió en Illinois el 7 de marzo de 2018. [30] Se sospechaba que Brodifacoum estaba presente en estos productos en Illinois. Los productos llamados Matrix y Blue Giant de una tienda de conveniencia en Chicago dieron positivo para brodifacoum y AMB-FUBINACA (FUB-AMB). [31] [32] [33]
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