Brincidofovir , vendido bajo la marca Tembexa , es un fármaco antiviral utilizado para tratar la viruela . Brincidofovir es un profármaco del cidofovir . [3] Conjugado con un lípido , el compuesto está diseñado para liberar cidofovir intracelularmente , lo que permite concentraciones intracelulares más altas y concentraciones plasmáticas más bajas de cidofovir, aumentando efectivamente su actividad contra los virus dsDNA , así como su biodisponibilidad oral . [4]
Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. [2] Lleva un recuadro negro exigido por la FDA que advierte sobre un mayor riesgo de muerte con el uso prolongado. [5] [6] Brincidofovir fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2021.
Brincidofovir está indicado para el tratamiento de la viruela humana causada por el virus variola. [2] [7]
Brincidofovir es un profármaco que se compone de cidofovir conjugado con una molécula lipídica . El aspecto lipídico de la molécula asume la acción de la lisofosfatidilcolina endógena, que luego puede penetrar en las células del cuerpo infectadas con la viruela. [8] Una vez que la célula infectada absorbe el fármaco, éste se escinde para generar cidofovir. En consecuencia, el cidofovir se fosforila para producir difosfato de cidofovir, que es el fármaco activo. El difosfato de cidofovir inhibe la síntesis de ADN mediada por la ADN polimerasa del virus variólico . El fármaco actúa como un nucleótido acíclico y se incorpora a la cadena de ADN viral, lo que luego detiene la síntesis de ADN viral. [9]
La biodisponibilidad oral de Brincidofovir es del 13,4% en forma de tableta y del 16,8% en suspensión. [8] El metabolismo del fármaco es el siguiente: una vez que el fármaco ingresa a la célula infectada objetivo, el enlace fosfodiéster del brincidofovir se hidroliza para generar cidofovir que luego se fosforila al difosfato de cidofovir activo. El volumen de distribución del fármaco es de 1230 L. [8]
Debido a que la viruela está erradicada, se estudió la eficacia del brincidofovir en animales infectados con virus estrechamente relacionados con el virus variólico. [2] La eficacia se determinó midiendo la supervivencia de los animales al final de los estudios. [2]
La información de seguridad para respaldar la aprobación de brincidofovir se obtuvo de ensayos clínicos del fármaco para una indicación distinta de la viruela, principalmente de pacientes que recibieron trasplantes de células madre hematopoyéticas. [2]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) concedió la solicitud de revisión prioritaria , vía rápida y designación de medicamento huérfano al brincidofovir . [2] La FDA aprobó el brincidofovir bajo la Regla Animal de la agencia, que permite que los hallazgos de estudios de eficacia en animales adecuados y bien controlados sirvan como base para una aprobación cuando no es factible o ético realizar ensayos de eficacia en humanos. [2]
Brincidofovir (CMX001) fue objeto de una campaña generalizada en las redes sociales en 2014, que luego fue retomada por fuentes de noticias nacionales sobre un niño con una infección por adenovirus después de un trasplante de médula ósea . [10] La familia solicitó acceso legal al medicamento aún no aprobado fuera de cualquier ensayo clínico , y Chimerix inicialmente negó la solicitud. Después de una breve e intensa campaña mediática, Chimerix obtuvo permiso de la FDA para iniciar un ensayo abierto limitado que permitió que el niño recibiera el medicamento. [10] Este evento mediático provocó un debate sobre la ética del uso de las redes sociales, la asignación de recursos limitados de una pequeña empresa y el énfasis en el individuo sobre el grupo. El nuevo uso de cualquier medicamento tiene el potencial de interferir con el proceso para lograr que el medicamento sea aprobado y comercializado ampliamente, a través de medios tales como consumir tiempo limitado del personal que puede ser necesario en otros lugares; tiempo del personal que tiene el potencial de salvar miles de vidas en el mundo. a largo plazo, en lugar de una vida ahora: abrumando las capacidades de fabricación o causando efectos adversos o incluso la muerte. [10] Estos eventos adversos son más probables durante estos programas, porque las personas que buscan acceso generalmente están mucho más enfermas que la mayoría, y los problemas experimentados por estas personas pueden resultar en una percepción desfavorable e inexacta del perfil de seguridad del medicamento. [10] En este caso, el niño se recuperó de la infección en 2014 y murió en 2016 por complicaciones del cáncer. [11]
Brincidofovir es uno de varios medicamentos experimentales administrados a un pequeño número de pacientes para tratar la enfermedad por el virus del Ébola durante el brote de 2014. La OMS publicó un informe sobre la ética del uso de intervenciones no registradas para tratar el Ébola, donde concluyó que "en el contexto particular del actual brote de Ébola en África Occidental, es éticamente aceptable ofrecer intervenciones no probadas que han mostrado resultados prometedores en el laboratorio". y en modelos animales, pero aún no se ha evaluado su seguridad y eficacia en humanos como posible tratamiento o prevención". [12]
Brincidofovir está bajo investigación para el tratamiento de infecciones por citomegalovirus , adenovirus , poxvirus y ébolavirus . [13] Se ha utilizado de forma no autorizada para el tratamiento de la viruela del simio . [14]
A partir de 2014 [actualizar], brincidofovir se encuentra en ensayos clínicos de fase III para su uso en humanos contra citomegalovirus y adenovirus. Los datos de seguridad preliminares de una base de datos de 1000 pacientes respaldaron la progresión a ensayos de fase posterior, [15] Chimerix anunció en diciembre de 2015 que los ensayos de fase III para el uso del fármaco para prevenir la infección por citomegalovirus en pacientes con trasplante de células madre habían fracasado, y en febrero de 2016 cerró otros dos ensayos en etapa avanzada para el uso del medicamento en la prevención de infecciones después de trasplantes de riñón . Brincidofovir aún no está aprobado por la FDA para adenovirus o citomegalovirus debido a la falta de eficacia en los ensayos clínicos. [16] En un ensayo de brincidofovir para pacientes con CMV, brincidofovir se asoció con una mortalidad por todas las causas de 15,5 % en la semana 24 en comparación con 10,1 % entre los que recibieron placebo. Además, brincidofovir se asoció con un aumento de eventos adversos graves (57,1% versus 37,6%) en comparación con placebo. [16] Brincidofovir se ofreció inicialmente a través de un ensayo de acceso ampliado por la FDA; sin embargo, a partir del 9 de mayo de 2019, Chimerix suspendió los ensayos clínicos de brincidofovir para el tratamiento de adenovirus y suspendió el programa de acceso ampliado en 2019. [17]
Después de estudios iniciales realizados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Atlanta, Georgia, EE. UU.) en modelos de cultivo celular, [18] el 6 de octubre de 2014, Chimerix recibió una autorización de la FDA para aplicaciones de emergencia de nuevos fármacos en investigación de brincidofovir para el tratamiento. de la enfermedad por el virus del Ébola. Brincidofovir se administró al primer paciente diagnosticado en el brote de enfermedad por el virus del Ébola en EE. UU. en 2014 . [19] [20] Al paciente se le administró el medicamento seis días después del ingreso hospitalario cuando ya estaba gravemente enfermo; Él murió cuatro días después. [21] [22] Brincidofovir también se le administró al paciente de Ébola Ashoka Mukpo en el Centro Médico de Nebraska, quien había desarrollado la enfermedad y luego fue declarado libre de Ébola y dado de alta del centro el 22 de octubre de 2014. [23]
En octubre de 2014, Chimerix informó que la FDA le había dado la aprobación para iniciar ensayos de fase 2 en pacientes infectados con el virus del ébola para determinar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del brincidofovir. [24] Organizado por un equipo de científicos de la Universidad de Oxford, incluidos Peter Horby , Jake Dunning, Laura Merson y Trudie Lang , [25] un ensayo comenzó en enero de 2015 en Liberia, [26] pero posteriormente se suspendió. Debido a la falta de sujetos adecuados en Liberia, la Universidad de Oxford y Médicos Sin Fronteras planearon extender el juicio a Sierra Leona , donde todavía había casos de Ébola; pero el 30 de enero de 2015, el fabricante decidió retirar el apoyo a la prueba y poner fin a la discusión sobre pruebas futuras. [27] [28]
En ensayos con animales, brincidofovir ha demostrado actividad contra citomegalovirus, adenovirus , virus BK , poxvirus y virus del herpes simple . [3] [29] Brincidofovir parece tener potencial para el tratamiento de la enfermedad por el virus del Ébola , lo cual es algo paradójico, ya que los ebolavirus son virus de ARN y, por lo tanto, no contienen ADN como los virus mencionados anteriormente. [18] [30]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
