La reducción de Corey-Itsuno , también conocida como reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) , es una reacción química en la que una cetona proquiral se reduce enantioselectivamente para producir el alcohol quiral no racémico correspondiente. El reactivo de oxazaborolidina que media la reducción enantioselectiva de cetonas fue desarrollado previamente por el laboratorio de Itsuno y, por lo tanto, esta transformación puede llamarse más apropiadamente reducción de oxazaborolidina Itsuno-Corey. [1]
En 1981, Itsuno y colaboradores informaron por primera vez sobre el uso de complejos quirales de alcoxi-amina-borano para reducir cetonas aquirales a alcoholes quirales de forma enantioselectiva y con alto rendimiento. [1] Varios años después, en 1987, EJ Corey y colaboradores desarrollaron la reacción entre aminoalcoholes quirales y borano (BH 3 ), generando productos de oxazaborolidina que demostraron catalizar rápidamente la reducción enantioselectiva de cetonas aquirales en presencia de BH 3 •THF. [2] [3]
Desde entonces, los químicos orgánicos han utilizado la reducción CBS como un método confiable para la reducción asimétrica de cetonas aquirales. Cabe destacar que ha encontrado un uso destacado no solo en una serie de síntesis de productos naturales, sino que también se ha utilizado a gran escala en la industria (ver el alcance a continuación). Se han publicado varias revisiones. [4] [5] [6]
Corey y sus colaboradores propusieron originalmente el siguiente mecanismo de reacción para explicar la selectividad obtenida en la reducción catalítica. [2] [3]
El primer paso del mecanismo implica la coordinación de BH 3 con el átomo de nitrógeno del catalizador CBS de oxazaborolidina 1 . Esta coordinación sirve para activar el BH 3 como donante de hidruro y para mejorar la acidez de Lewis del boro endocíclico del catalizador. [5] Las estructuras cristalinas de rayos X y los análisis espectroscópicos de RMN de 11 B del complejo catalizador-borano coordinado 2 han proporcionado apoyo para este paso inicial. [5] [7] Posteriormente, el boro endocíclico del catalizador se coordina con la cetona en el par solitario de electrones estéricamente más accesible (es decir, el par solitario más cercano al sustituyente más pequeño, Rs). Esta unión preferencial en 3 actúa para minimizar las interacciones estéricas entre la cetona (el sustituyente grande R L dirigido hacia afuera) y el grupo R' del catalizador, y alinea el carbonilo y el borano coordinado para una transferencia de hidruro favorable y selectiva por caras a través de un estado de transición de seis miembros 4 . [8] [9] La transferencia de hidruro produce el alcoxiborano quiral 5 , que tras un tratamiento ácido produce el alcohol quiral 6. El último paso para regenerar el catalizador puede tener lugar por dos vías diferentes ( ruta 1 o 2 ). [10] [11] [12]
La fuerza impulsora predominante para esta transferencia intramolecular de hidruro selectiva por cara es la activación simultánea del reactivo de borano por coordinación con el nitrógeno básico de Lewis y la mejora de la acidez de Lewis del átomo de boro endocíclico para la coordinación con la cetona. [5]
La reducción con CBS ha demostrado ser un método eficaz y potente para reducir una amplia gama de diferentes tipos de cetonas de manera estereoselectiva y quimioselectiva . Los sustratos incluyen una gran variedad de sistemas aril-alifáticos, dialifáticos, diarílicos, enonas e inonas α,β insaturadas , así como cetonas que contienen heteroátomos . [5] [13] Se han empleado combinaciones de diferentes derivados del catalizador CBS y agentes reductores de borano para optimizar la enantioselectividad.
En esta selección de sustratos vale la pena destacar varios casos interesantes. Primero, en el caso del sistema diarilo 9 , se logra una estereoselectividad relativamente alta a pesar de la naturaleza isostérica de los sustituyentes de cetona, lo que sugiere que la electrónica además de la estérica puede desempeñar un papel en la estereoselectividad de la reducción de CBS. [5] Las diferencias en la sustitución de las fracciones de alquino en las ynonas 11 y 12 dan como resultado un cambio de selectividad para que el alquino funcione como el sustituyente más estéricamente voluminoso en lugar del más pequeño. Para los sistemas α,β insaturados 10 - 12 , se produce una reducción eficiente de la cetona a pesar de la posible reacción secundaria de hidroboración del enlace insaturado CC. También se ha demostrado que la reducción de CBS tolera la presencia de heteroátomos como en la cetona 13 , que es capaz de coordinarse con el borano.
Se ha demostrado que la presencia de agua en la mezcla de reacción tiene un efecto significativo en los excesos enantioméricos , y por lo tanto la reducción de CBS debe realizarse en condiciones anhidras. [14] La temperatura también juega un papel crítico en la estereoselectividad observada. En general, a temperaturas más bajas se obtienen excesos enantioméricos (ee). Sin embargo, cuando se aumenta la temperatura, los valores de ee alcanzan un valor máximo que depende de la estructura del catalizador y del agente reductor de borano utilizado. [15] El uso del reactivo de borano catecolborano, que ha demostrado participar en reducciones de CBS realizadas a temperaturas tan bajas como -126 °C con una enantioselectividad marcada, ofrece una solución potencial para mejorar los valores de ee disminuidos obtenidos a temperaturas más bajas. [16] [17]
Se han reportado problemas de enantioselectividad asociados con el uso de BH3 como agente reductor para la reducción de CBS. Se demostró que las soluciones disponibles comercialmente de BH3 • THF evaluadas por Nettles et al. contenían cantidades traza de especies de borohidruro, que participan en reducciones no selectivas que llevaron a la disminución de la enantioselectividad. [18] Aunque la vía de reducción catalizada por borohidruro es mucho más lenta que la reducción catalizada por CBS, la reacción secundaria aún presenta un desafío potencial para optimizar la estereoselectividad.
En 2012, Mahale et al. desarrollaron un procedimiento seguro y económico para la reducción asimétrica de cetonas utilizando un catalizador de N , N -dietilanilina - borano y oxazaborolidina preparado in situ a partir de borohidruro de sodio, clorhidrato de N , N -dietilanilina y (S)-α,α-difenilprolinol [19].
Aunque el catalizador CBS 1 desarrollado por Corey se ha vuelto de uso común en la reacción de reducción de CBS, se han desarrollado y utilizado con éxito otros derivados del catalizador. El grupo R' del catalizador CBS desempeña un papel importante en la enantioselectividad de la reducción y, como se ilustra anteriormente en la sección Alcance, se han empleado varias variaciones del grupo R' de CBS para optimizar la selectividad. [5] [13]
En las últimas dos décadas, la reducción de CBS ha ganado una utilidad sintética significativa en la síntesis de una cantidad significativa de productos naturales, incluyendo lactonas, terpenoides, alcaloides, esteroides y biotinas. [5] [6] [20] La reducción enantioselectiva también se ha empleado a gran escala en la industria. Jones et al. utilizaron la reducción de CBS en la síntesis total de MK-0417, un inhibidor de la anhidrasa carbónica soluble en agua que se ha utilizado terapéuticamente para reducir la presión intraocular. [14] La reducción asimétrica de un intermediario sulfona bicíclico clave se logró con el catalizador de oxazaborolidina CBS que contiene Me como el grupo R'.
La reducción asimétrica de un compuesto 1,1,1-tricloro-2-ceto es la primera etapa de la reacción de Corey-Link para la síntesis de aminoácidos y estructuras relacionadas, con la posibilidad de elegir entre estereoquímica natural o no natural y varias cadenas laterales.
La reducción asimétrica de 7-(benciloxi)hept-1-en-3-ona conduce a (S)-7-(benciloxi)hept-1-en-3-ol, un alcohol quiral que conduce directamente a la síntesis de kanamienamidas , que actualmente se investigan como éteres enólicos que contienen enamidas y que muestran una potente inhibición de las células cancerosas. La formación selectiva del producto quiral se logra mediante el catalizador (R)-CBS con un rendimiento del 89 % y con un exceso enantiomérico del 91 %. [21]