Ro15-4513 es un agonista inverso parcial débil de la clase de fármacos benzodiazepínicos , desarrollado por Hoffmann-La Roche en la década de 1980. [1] Actúa como un agonista inverso (que actúa de manera similar a un antagonista competitivo ) y, por lo tanto, puede ser un antídoto para el deterioro agudo causado por los alcoholes , incluidos el etanol , el isopropanol , el alcohol terc-butílico , el alcohol terc-amílico , el 3-metil-3-pentanol , el metilpentinol y el etclorvinol .
El Ro15-4513 está estructuralmente relacionado con el antídoto benzodiazepínico flumazenil .
El principal interés en Ro15-4513 era como antídoto contra el alcohol (etanol). El flumazenil bloquea eficazmente los efectos de los agonistas de las benzodiazepinas, como el alprazolam y el diazepam , y por eso se utiliza para tratar las sobredosis de estos fármacos, pero es ineficaz para bloquear las acciones del alcohol. El Ro15-4513 fue algo menos eficaz que el flumazenil para bloquear los efectos de las benzodiazepinas, pero pudo bloquear eficazmente los efectos del etanol. Esto significó que, a diferencia del flumazenil, que es ineficaz para tratar las sobredosis de alcohol , el Ro15-4513 mostró potencial como un antídoto útil contra el alcohol. Se cree que el Ro15-4513 antagoniza los efectos del etanol porque el grupo azido en la posición 8 del anillo de benceno bloquea el sitio de unión del etanol en el subtipo α5β3δ del receptor GABA A ; El flumazenil, que tiene un flúor en esta posición, no bloquea este sitio de unión y, por lo tanto, no contrarresta los efectos del etanol. [ cita requerida ]
Desafortunadamente, el Ro15-4513 tenía varias desventajas que lo hacían inadecuado para su desarrollo y comercialización. Su vida media relativamente corta significa que se tendrían que administrar varias dosis repetidas durante un período prolongado, ya que si se usara una sola dosis, su efecto desaparecería antes de que el alcohol se hubiera metabolizado y el paciente recaería (similar a los problemas de renarcotización observados cuando se tratan sobredosis de opioides de acción prolongada como la metadona con antagonistas de acción corta como la naloxona ). Además, debido a que antagoniza los receptores GABA, el Ro15-4513 causa efectos secundarios graves, incluyendo ansiedad y, en dosis más altas, convulsiones , lo que requeriría un control cuidadoso de la dosis y causaría complicaciones en el uso clínico. Otro problema es que los efectos del alcohol no están mediados puramente por los receptores GABA; en dosis más altas, el alcohol también se une a varios otros objetivos, por lo que, si bien el Ro15-4513 es un antídoto eficaz contra niveles moderados de intoxicación por alcohol, podría ser ineficaz para tratar sobredosis potencialmente mortales. [ cita requerida ]
Además, Roche estaba preocupada por las implicaciones legales de introducir un antídoto contra el alcohol, ya que el Ro15-4513 bloquea los efectos del etanol, pero no lo elimina del torrente sanguíneo, lo que podría provocar problemas potenciales, ya que los efectos del alcohol quedarían enmascarados solo temporalmente. Como resultado, los pacientes podrían, por ejemplo, sentirse sobrios y darse de alta del hospital una vez que el fármaco hiciera efecto, para luego emborracharse nuevamente una vez que el efecto desapareciera, posiblemente chocando su automóvil o teniendo otros accidentes que podrían generar consecuencias legales para Roche. [ cita requerida ]
Sin embargo, el descubrimiento de Ro15-4513 ha sido importante para dilucidar el mecanismo de acción del etanol usado como droga recreativa, y este compuesto podría usarse ahora como modelo para diseñar un antídoto más efectivo y duradero para el etanol, o alternativamente para desarrollar un fármaco agonista selectivo que pudiera replicar los efectos deseados del alcohol, pero con menos efectos secundarios. [ cita requerida ]
El marcado de Ro15-4513 con carbono 11 abre la posibilidad de su uso en imágenes PET del cerebro. La especificidad del compuesto para un pequeño número de subtipos de receptores GABA permite la generación, con un modelado preciso, de imágenes detalladas con estructuras límbicas y corticales bien definidas. Estas imágenes pueden ser útiles para analizar cuantitativamente afecciones como la adicción, que se sabe que están, al menos en parte, asociadas con el sistema GABAérgico. Las imágenes producidas son similares a las del flumazenil marcado, aunque la distribución varía especialmente en regiones como el lóbulo occipital , el cerebelo y los ganglios basales , ya que no marca selectivamente el subtipo GABRA1 . [2] [3] [4] [5] [6]