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Metilecgonidina

La metilecgonidina (anhidrometilecgonina; éster metílico de anhidroecgonina; AEME) es un intermedio químico derivado de la ecgonina o cocaína .

La metilecgonidina es un producto de pirólisis que se forma cuando se fuma crack , lo que convierte a esta sustancia en un biomarcador útil para evaluar específicamente el consumo de crack, a diferencia de la cocaína en polvo, que no forma metilecgonidina como metabolito . [1] La metilecgonidina tiene una vida media relativamente corta de 18 a 21 minutos, después de lo cual se metaboliza a ecgonidina , lo que significa que las concentraciones relativas de los dos compuestos se pueden utilizar para estimar qué tan recientemente se ha fumado crack. Se ha demostrado que la metilecgonidina es específicamente más dañina para el cuerpo que otros subproductos de la cocaína; por ejemplo, para el corazón, [2] los pulmones [3] y el hígado. [4] La toxicidad se debe a un efecto agonista parcial en los receptores muscarínicos M1 y M3 , lo que lleva a la fragmentación del ADN y la muerte neuronal por apoptosis . [5]

El AEME también se utiliza en la investigación científica para la fabricación de análogos del feniltropano, como el troparil , el dicloropano , el iometopano y el CFT . La metilecgonidina también podría utilizarse teóricamente para producir cocaína , por lo que podría ser una sustancia controlada en algunos países.

Síntesis

Síntesis de metilecgonidina a partir de cocaína

La metilecgonidina se puede sintetizar de forma no pirolítica a partir de la cocaína mediante hidrólisis / deshidratación [6] seguida de esterificación con metanol. [7] [8]

Síntesis de metilecgonidina por Kline

El esquema de Kline [9] se basa en la reacción del ácido 2,4,6-cicloheptatrieno-7-carboxílico con metilamina. Se trata de una versión modificada de la patente estadounidense 2.783.235 de Grundmann y Ottmann. En la patente adjunta, la patente estadounidense 2.783.236, estos mismos autores hacen reaccionar su metilecgonidina con dos equivalentes de PhLi para formar un alcohol terciario mediante adición "dura" al éster y no mediante la adición "suave" de Michael . Sin embargo, el producto tiene sólo una décima parte de la potencia de la atropina . El metil 2,4,6-cicloheptatrieno-1-carboxilato se puede fabricar sintéticamente. [10] [11]

Síntesis de metilecgonidina por Davies . Enantioselectiva [12]

Davies et al. sintetizaron ( R / S )-metilecgonidina mediante una ciclopropanación en tándem/ transposición de Cope . [13] [14] Por lo tanto, la reacción de metildiazobutenoato ( 2 ) con 5 equiv de N -((2-(TMS)etoxi)carbonil)pirrol ( 1 ) en presencia de hexanoato de rodio(II)/hexano dio el sistema [3.2.1]-azabicíclico ( R / S )- 8 con un rendimiento del 62%. El doble enlace no sustituido se redujo selectivamente utilizando el catalizador de Wilkinson para proporcionar éster metílico de anhidroecgonina N-protegido (( R / S )- 4 ). Tras la desprotección del nitrógeno N8 con TBAF y la metilación reductora con formaldehído y cianoborohidruro de sodio , se obtuvo ( R / S )- 5 con un rendimiento general bueno.

Véase también

Referencias

  1. ^ Scheidweiler KB, Plessinger MA, Shojaie J, Wood RW, Kwong TC (diciembre de 2003). "Farmacocinética y farmacodinámica de la metilecgonidina, un pirolizado de crack". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 307 (3): 1179–87. doi :10.1124/jpet.103.055434. PMID  14561847. S2CID  15619796.
  2. ^ Farmacocinética y farmacodinamia de la metilecgonidina, un pirolizado de crack de cocaína - Scheidweiler et al. 307 (3): 1179 Figura IG6 - Revista de farmacología y terapéutica experimental
  3. ^ Yang Y, Ke Q, Cai J, Xiao YF, Morgan JP (enero de 2001). "Evidencia de estimulación de los receptores muscarínicos M(2) por cocaína y metilecgonidina en células pulmonares embrionarias humanas cultivadas". British Journal of Pharmacology . 132 (2): 451–60. doi :10.1038/sj.bjp.0703819. PMC 1572570 . PMID  11159694. 
  4. ^ Fandiño AS, Toennes SW, Kauert GF (diciembre de 2002). "Estudios sobre las vías metabólicas hidrolíticas y oxidativas del éster metílico de anhidroecgonina (metilecgonidina) utilizando preparaciones microsomales de órganos de rata". Chemical Research in Toxicology . 15 (12): 1543–8. doi :10.1021/tx0255828. PMID  12482236.
  5. ^ Garcia RC, Dati LM, Torres LH, da Silva MA, Udo MS, Abdalla FM, et al. (diciembre de 2015). "Los receptores muscarínicos M1 y M3 pueden desempeñar un papel en la neurotoxicidad del éster metílico de anhidroecgonina, un producto de la pirólisis de la cocaína". Scientific Reports . 5 : 17555. Bibcode :2015NatSR...517555G. doi :10.1038/srep17555. PMC 4667193 . PMID  26626425. 
  6. ^ Basmadjian GP, ​​Singh S, Sastrodjojo B, Smith BT, Avor KS, Chang F, et al. (noviembre de 1995). "Generación de anticuerpos catalíticos policlonales contra la cocaína utilizando análogos del estado de transición de la cocaína conjugados con toxoide diftérico". Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 43 (11): 1902–11. doi :10.1021/ja01502a049. PMID  8575031.
  7. ^ De Jong AW (1937). "Algunas propiedades de las ecgoninas y sus ésteres II. Las fórmulas estructurales de las ecgoninas y la ecgonidina". Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas . 56 (2): 186–97, 198–201. doi :10.1002/recl.19370560215.
  8. ^ Matchett JR, Levine J (1941). "Aislamiento de metil éster de ecgonidina a partir de semillas de coca 1". J. Am. Chem. Soc . 63 (9): 2444–2446. doi :10.1021/ja01854a038.
  9. ^ Kline RH, Wright J, Fox KM, Eldefrawi ME (julio de 1990). "Síntesis de análogos de 3-arilecgonina como inhibidores de la unión de la cocaína y la captación de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 33 (7): 2024–7. doi :10.1021/jm00169a036. PMID  2362282.
  10. ^ "2,4,6-cicloheptatrieno-1-carboxilato de metilo - C9H10O2, densidad, punto de fusión, punto de ebullición, fórmula estructural, síntesis".
  11. ^ Anciaux AJ, Demonceau A, Noels AF, Hubert AJ, Warin R, Teyssie P (1981). "Reacciones de compuestos diazo catalizadas por metales de transición. 2. Adición a moléculas aromáticas: catálisis de la síntesis de cicloheptatrienos de Buchner". The Journal of Organic Chemistry . 46 (5): 873–876. doi :10.1021/jo00318a010. hdl :2268/237697.
  12. ^ Davies HM, Huby NJ (1992). "Síntesis enantioselectiva de tropanos mediante la reacción de vinilcarbenoides estabilizados con rodio con pirroles". Tetrahedron Letters . 33 (46): 6935–6938. doi :10.1016/S0040-4039(00)60899-7. ISSN  0040-4039.
  13. ^ Davies, HML; Saikali, E.; Young, WB (1991). "Síntesis de (.+-.)-ferruginina y (.+-.)-anhidroecgonina metil-éster mediante ciclopropanación en tándem/transposición de Cope". J. Org. Chem . 56 (19): 5696–5700. doi :10.1021/jo00019a044.
  14. ^ Davies HM, Young WB, Smith HD (enero de 1989). "Nueva entrada al sistema de tropanos mediante la reacción de vinilcarbenoides estabilizados con acetato de rodio (II) con pirroles". Tetrahedron Letters . 30 (35): 4653–6. doi :10.1016/S0040-4039(01)80766-8.