Los ácidos micólicos son ácidos grasos largos que se encuentran en las paredes celulares del taxón Mycobacteriales , un grupo de bacterias que incluye a Mycobacterium tuberculosis , el agente causante de la enfermedad tuberculosis . Forman el componente principal de la pared celular de muchas especies de Mycobacteriales. [1] A pesar de su nombre, los ácidos micólicos no tienen un vínculo biológico con los hongos ; el nombre surge de la apariencia filamentosa que su presencia le da a Mycobacteriales bajo un gran aumento. La presencia de ácidos micólicos en la pared celular también le da a Mycobacteriales un rasgo morfológico macroscópico distintivo conocido como " cordón ". Los ácidos micólicos fueron aislados por primera vez por Stodola et al. en 1938 a partir de un extracto de M. tuberculosis .
Los ácidos micólicos están compuestos por una cadena beta-hidroxi más larga con una cadena lateral alfa- alquilo más corta . Cada molécula contiene entre 60 y 90 átomos de carbono . El número exacto de carbonos varía según la especie y puede utilizarse como ayuda para la identificación. La mayoría de los ácidos micólicos también contienen varios grupos funcionales .
M. tuberculosis produce tres tipos principales de ácidos micólicos: alfa-, metoxi- y ceto-. Los ácidos alfa-micólicos constituyen al menos el 70% de los ácidos micólicos del organismo y contienen variosanillos de ciclopropano . Los ácidos metoxi-micólicos, que contienen varios grupos metoxi , constituyen entre el 10% y el 15% de los ácidos micólicos del organismo. El 10% a 15% restante de los ácidos micólicos son ácidos ceto-micólicos, que contienen varios grupos cetona .
Los ácidos micólicos confieren a M. tuberculosis propiedades únicas que desafían el tratamiento médico. Hacen que el organismo sea más resistente al daño químico y la deshidratación, y limitan la eficacia de los antibióticos hidrófilos y los biocidas . [2] Los ácidos micólicos también permiten que la bacteria crezca dentro de los macrófagos , ocultándola eficazmente del sistema inmunológico del huésped . La biosíntesis de micolatos es crucial para la supervivencia y la patogénesis de M. tuberculosis . La vía y las enzimas se han dilucidado y se han informado en detalle. [3] [4] Están involucradas cinco etapas distintas. Estas se resumieron de la siguiente manera: [5]
Las vías de la sintetasa de ácidos grasos I y II que producen ácidos micólicos están vinculadas por la enzima beta-cetoacil-(proteína transportadora de acilo) sintetasa III , a menudo denominada mtFabH. Los nuevos inhibidores de esta enzima podrían utilizarse potencialmente como agentes terapéuticos.
Los ácidos micólicos muestran interesantes propiedades de control de la inflamación. Los ácidos micólicos naturales promovieron una respuesta tolerogénica clara en el asma experimental . [7] Sin embargo, los extractos naturales son químicamente heterogéneos e inflamatorios. Mediante síntesis orgánica , los diferentes homólogos de la mezcla natural se pudieron obtener en forma pura y probar su actividad biológica. Una subclase demostró ser un muy buen supresor del asma, a través de un modo de acción totalmente nuevo. Estos compuestos ahora están bajo investigación adicional. Una segunda subclase desencadenó una respuesta inmune celular ( Th1 y Th17 ), por lo que se están realizando estudios para utilizar esta subclase como adyuvante para la vacunación .
La estructura exacta de los ácidos micólicos parece estar estrechamente relacionada con la virulencia del organismo, ya que la modificación de los grupos funcionales de la molécula puede provocar una atenuación del crecimiento in vivo . Además, los individuos con mutaciones en los genes responsables de la síntesis de ácidos micólicos presentan una alteración de la estructura de los cordones.
Un estudio multicéntrico internacional ha demostrado que el delamanid (OPC-67683), un nuevo agente derivado de la clase de compuestos nitro-dihidro-imidazooxazol que inhibe la síntesis de ácido micólico, puede aumentar la tasa de conversión del cultivo de esputo en la tuberculosis multirresistente (TBMR) a los 2 meses. [8]
Los ácidos micólicos con diferentes tamaños y modificaciones químicas se encuentran en todas las Mycobacteriales. [9]
Tradicionalmente, se ha prestado mayor atención a los ácidos micólicos de las especies de Mycobacterium , que presentan una gran variación en longitud y modificaciones. Entre las modificaciones que no se observan en M. tuberculosis se incluyen: [9]
Los ácidos micólicos de los miembros del género Rhodococcus difieren en varios aspectos de los de M. tuberculosis . No contienen grupos funcionales, sino que pueden tener varios enlaces insaturados . Existen dos perfiles diferentes de ácidos micólicos de Rhodococcus . El primero tiene entre 28 y 46 átomos de carbono con 0 o 1 enlace insaturado. El segundo tiene entre 34 y 54 átomos de carbono con entre 0 y 4 enlaces insaturados. Sutcliffe (1998) ha propuesto que están unidos al resto de la pared celular por moléculas de arabinogalactano .
Los ácidos micólicos son componentes importantes de las envolturas celulares de la mayoría de los miembros.