El ácido bongkrek (también conocido como ácido bongkrekic [1] ) es una toxina respiratoria producida en coco fermentado o maíz contaminado por la bacteria Burkholderia gladioli pathovar cocovenenans . [2] [3] [4] Es un ácido tricarboxílico altamente tóxico, termoestable, incoloro, inodoro y altamente insaturado que inhibe la translocasa ADP/ATP , también llamada transportador mitocondrial de ADP/ATP, evitando que el ATP salga de las mitocondrias para proporcionar energía metabólica al resto de la célula. [4] [5] El ácido bongkrek, cuando se consume a través de alimentos contaminados, se dirige principalmente al hígado, cerebro y riñones junto con síntomas que incluyen vómitos, diarrea, retención urinaria , dolor abdominal y sudoración excesiva. [4] La mayoría de los brotes se encuentran en Indonesia y China, donde se consumen alimentos fermentados a base de coco y maíz.
En 1895, hubo un brote de intoxicación alimentaria en Java , Indonesia. El brote fue causado por el consumo de un alimento tradicional indonesio llamado tempe bongkrek . Durante este tiempo, el tempe bongkrek sirvió como una fuente principal de proteínas en Java debido a su bajo costo. El tempe bongkrek se elabora extrayendo el subproducto de la carne de coco de la leche de coco en forma de pastel, que luego se fermenta con el moho R. oligosporus . [4] [1] El primer brote de intoxicación por bongkrek fue registrado por investigadores holandeses; sin embargo, no se realizaron más investigaciones para encontrar la causa del envenenamiento en 1895. [6] Durante la década de 1930, el gobierno de Indonesia atravesó una depresión económica y esta condición provocó que algunas personas hicieran tempe bongkrek por sí mismas, en lugar de comprarlo directamente de productores bien capacitados. Como resultado, las intoxicaciones ocurrieron con frecuencia, llegando a 10 o 12 al año. Los científicos holandeses WK Mertens y AG van Veen del Instituto Eijkman de Yakarta comenzaron a encontrar la causa del envenenamiento a principios de la década de 1930. Identificaron con éxito la fuente del envenenamiento como una bacteria llamada Burkholderia cocovenenans (antes conocida como Pseudomonas cocovenenans ). [6] [7] Esta bacteria produce una sustancia venenosa llamada ácido bongkrek. B. cocovenenans se encuentra comúnmente en plantas y suelo, que puede ser absorbida por cocos y maíz, lo que lleva a la síntesis de ácido bongkrek durante la fermentación de dichos alimentos. [6] Desde 1975, el consumo de tempe bongkrek contaminado ha causado más de 3000 casos de envenenamiento por ácido bongkrek. [4] En Indonesia, la tasa de mortalidad general reportada resultó ser del 60%. Debido a la gravedad de la situación, la producción de tempe bongkrek ha estado prohibida desde 1988. [4] [6]
Hubo múltiples intentos de sintetizar ácido bongkrek usando diferentes números de fragmentos desde la primera síntesis total del ácido por EJ Corey en 1984. [8] Uno de los intentos únicos de sintetizar ácido bongkrek fue realizado por el grupo de Shindo de la Universidad de Kyushu en 2009. A diferencia de otros intentos como el del grupo de Lev, [9] el grupo de Shindo usó tres fragmentos para sintetizar ácido bongkrek. [10]
Los fragmentos 1, 2 y 3 se sintetizaron individualmente en el laboratorio. [10] Después de la síntesis de cada fragmento requerido para la síntesis del ácido bongkrek, los fragmentos 2 y 3 se acoplaron primero entre sí mediante olefinación de Julia en presencia de KHMDS . El intermedio resultante, abreviado como A en el esquema a continuación, se acopló luego con el fragmento 1 mediante acoplamiento de Suzuki . Después de formar el intermedio B, el ácido bongkrek finalmente se sintetizó tratándolo con metanol (alcohol primario) a través del reactivo de Jones y la desprotección ácida del éster metoximetílico. La primera síntesis total de ácido bongkrek por EJ Corey requirió 32 pasos; [8] sin embargo, Shindo redujo con éxito los pasos a un total de 18 pasos utilizando eficientemente la olefinación de Julia y el acoplamiento de Suzuki junto con un mayor rendimiento del 6,4%. [10]
El translocador de nucleótidos de adenina , abreviado como ANT, proporciona ATP desde las mitocondrias al citosol en el intercambio de ADP citosólico. La forma en que funciona el ácido bongkrek es que interrumpe el proceso de transporte del ADP citosólico en la membrana interna de las mitocondrias al inhibir el ANT mitocondrial. La parte interesante de esta membrana interna de las mitocondrias es que el ANT forma el canal de membrana interna del poro de transición de permeabilidad mitocondrial , conocido como MPTP. El ácido bongkrek es permeable a través de esta membrana y se une a la superficie del ANT, inhibiendo la translocación del ANT. [11] Una vez que el ácido bongkrek se une a la superficie del ANT, el ácido forma interacciones de enlaces de hidrógeno con los residuos de proteína ANT. Las interacciones de enlaces de hidrógeno se forman principalmente con los oxígenos de los fragmentos de ácido carboxílico del ácido bongkrek. La contribución más destacada a la interacción de enlaces de hidrógeno proviene de la interacción con el grupo amino de la cadena lateral, Arg-197. Otra contribución destacada de la unión del ácido bongkrek con la ANT es la interacción electrostática entre el ácido y el aminoácido de la ANT, Lys-30. Como resultado, las interacciones de enlaces de hidrógeno y el puente salino colocan al ácido bongkrek en el centro del sitio activo de la ANT, inhibiendo la acción de la translocasa. [11]
La síntesis mitocondrial de ATP requiere el transporte de ADP desde el citosol a la matriz mitocondrial a través del ANT, lo que significa que desempeña un papel fundamental en el suministro de energía para las células en primer lugar. El intercambio de ADP/ATP depende en gran medida de la transición entre dos estados de conformación distintos del ANT: estado citosólico (estado c) y estado de matriz (estado m). En el estado c, el sitio activo del ANT mira hacia el citosol, donde atrae el ADP del citosol, y en el estado m, el sitio activo del ANT mira hacia la matriz mitocondrial, donde puede liberar el ADP del citosol y atrae el ATP sintetizado. La interacción entre el ácido y el ANT provoca el cambio conformacional del ANT. El ácido de Bongkrek bloquea al ANT en el estado m. La estructura del ácido de Bongkrek-ANT muestra que hay seis hélices alfa transmembrana que cubren el sitio activo del ANT, lo que impide la unión de los nucleótidos de adenosina. Esto significa que la ANT no puede recibir ADP del citosol, lo que en última instancia impide la síntesis de ATP. [11] [12]
Después del consumo de alimentos a base de maíz o coco contaminados con ácido bongkrek, se espera que el período de latencia sea de entre 1 y 10 horas. Los síntomas de intoxicación por ácido bongkrek son como otras toxinas mitocondriales. Los síntomas comunes de intoxicación por ácido bongkrek son mareos, somnolencia , sudoración excesiva, palpitaciones , dolor abdominal, vómitos, diarrea, hematoquecia , hematuria y retención urinaria. La muerte suele ocurrir entre 1 y 20 horas después del inicio de los síntomas de intoxicación por ácido bongkrek. [4] Otro síntoma común de intoxicación por ácido bongkrek es el dolor en las extremidades. En el primer caso de intoxicación por BA informado en África, se informó que 12/17 personas tenían dolor en las extremidades como uno de sus síntomas principales. [13] Una dosis letal para los humanos puede ser tan baja como 1 a 1,5 mg, y otra fuente también afirma que la LD50 oral es de 3,16 mg por kg de peso corporal. [4]
Debido a la falta de estudios sobre la toxicocinética del ácido bongkrek, no existen tratamientos específicos ni antídotos para el ácido bongkrek. El protocolo comúnmente utilizado para tratar la intoxicación por ácido bongkrek es eliminar las toxinas que no son absorbidas por la translocasa del nucleótido de adenina (ANT) y proporcionar tratamientos específicos para los síntomas que presentan los pacientes. Debido a la falta de tratamientos y antídotos específicos para las toxinas, el momento de administrarlos es fundamental para revertir los efectos fisiológicos graves. [14]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de julio de 2024 ( enlace )