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Resistencia a los medicamentos

Un diagrama ilustrativo que explica la resistencia a los medicamentos.

La resistencia a los medicamentos es la reducción de la eficacia de un medicamento, como un antimicrobiano o un antineoplásico, para tratar una enfermedad o afección. [1] El término se utiliza en el contexto de la resistencia que los patógenos o los cánceres han "adquirido", es decir, la resistencia ha evolucionado. La resistencia a los antimicrobianos y a los antineoplásicos suponen un reto para la atención clínica e impulsan la investigación. Cuando un organismo es resistente a más de un fármaco, se dice que es multirresistente .

El desarrollo de la resistencia a los antibióticos se debe, en particular, a que los fármacos actúan únicamente sobre moléculas bacterianas específicas (casi siempre proteínas). Como el fármaco es tan específico, cualquier mutación en estas moléculas interferirá con su efecto destructivo o lo anulará, lo que dará lugar a la resistencia a los antibióticos. [2] Además, existe una creciente preocupación por el abuso de antibióticos en la ganadería, que sólo en la Unión Europea representa el triple del volumen dispensado a los seres humanos, lo que conduce al desarrollo de bacterias superresistentes. [3] [4]

Las bacterias son capaces no solo de alterar la enzima a la que se dirigen los antibióticos, sino también de utilizar enzimas para modificar el antibiótico en sí y, por lo tanto, neutralizarlo. Algunos ejemplos de patógenos que alteran la enzima diana son Staphylococcus aureus , enterococos resistentes a la vancomicina y Streptococcus resistente a los macrólidos , mientras que algunos ejemplos de microbios modificadores de antibióticos son Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii resistente a los aminoglucósidos . [5]

En resumen, la falta de un esfuerzo concertado por parte de los gobiernos y la industria farmacéutica, junto con la capacidad innata de los microbios para desarrollar resistencia a un ritmo que supera el desarrollo de nuevos medicamentos, sugiere que las estrategias existentes para desarrollar terapias antimicrobianas viables y de largo plazo están condenadas al fracaso. Sin estrategias alternativas, la adquisición de resistencia a los medicamentos por parte de microorganismos patógenos se perfila como una de las amenazas más importantes para la salud pública que enfrenta la humanidad en el siglo XXI. [6] Algunas de las mejores fuentes alternativas para reducir la posibilidad de resistencia a los antibióticos son los probióticos, los prebióticos, las fibras dietéticas, las enzimas, los ácidos orgánicos y los fitogénicos. [7] [8]

Tipos

La resistencia a los fármacos, toxinas o sustancias químicas es una consecuencia de la evolución y es una respuesta a las presiones impuestas a cualquier organismo vivo. Los organismos individuales varían en su sensibilidad al fármaco utilizado y algunos con mayor aptitud pueden ser capaces de sobrevivir al tratamiento farmacológico. En consecuencia, los rasgos de resistencia a los fármacos se heredan por los descendientes posteriores, lo que da como resultado una población que es más resistente a los fármacos. A menos que el fármaco utilizado haga imposible la reproducción sexual o la división celular o la transferencia horizontal de genes en toda la población objetivo, inevitablemente se producirá resistencia al fármaco. Esto se puede ver en tumores cancerosos donde algunas células pueden desarrollar resistencia a los fármacos utilizados en la quimioterapia . [9] La quimioterapia hace que los fibroblastos cercanos a los tumores produzcan grandes cantidades de la proteína WNT16 B. Esta proteína estimula el crecimiento de células cancerosas que son resistentes a los fármacos. [10] También se ha demostrado que los microARN afectan a la resistencia a los fármacos adquirida en las células cancerosas y esto se puede utilizar con fines terapéuticos. [11] La malaria en 2012 se ha convertido en una amenaza resurgente en el sudeste asiático y el África subsahariana , y las cepas de Plasmodium falciparum resistentes a los medicamentos están planteando enormes problemas para las autoridades sanitarias. [12] [13] La lepra ha mostrado una resistencia creciente a la dapsona .

Existe un proceso rápido de intercambio de resistencia entre organismos unicelulares , denominado transferencia horizontal de genes, en el que hay un intercambio directo de genes, particularmente en el estado de biopelícula . [14] Los hongos utilizan un método asexual similar , denominado " parasexualidad ". Se pueden encontrar ejemplos de cepas resistentes a los fármacos en microorganismos [15] como bacterias y virus, parásitos tanto endo- como ecto- , plantas, hongos, artrópodos , [16] [17] mamíferos, [18] aves, [19] reptiles, [20] peces y anfibios. [20]

En el entorno doméstico, pueden surgir cepas de organismos resistentes a los medicamentos a partir de actividades aparentemente seguras como el uso de cloro , [21] cepillado de dientes y enjuague bucal, [22] el uso de antibióticos, desinfectantes y detergentes, champús y jabones, particularmente jabones antibacterianos, [23] [24] lavado de manos, [25] aerosoles de superficies, aplicación de desodorantes , bloqueadores solares y cualquier producto cosmético o de cuidado de la salud, insecticidas y baños. [26] Los químicos contenidos en estas preparaciones, además de dañar a los organismos beneficiosos, pueden dirigirse intencional o inadvertidamente a organismos que tienen el potencial de desarrollar resistencia. [27]

Mecanismos

Los cuatro mecanismos principales por los cuales los microorganismos exhiben resistencia a los antimicrobianos son: [28] [29]

  1. Inactivación o modificación de fármacos: por ejemplo, desactivación enzimática de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la producción de β-lactamasas .
  2. Alteración del sitio diana: por ejemplo, alteración de PBP (el sitio diana de unión de las penicilinas) en SAMR y otras bacterias resistentes a la penicilina.
  3. Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfamidas no requieren ácido paraaminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y ácidos nucleicos en bacterias inhibidas por las sulfamidas. En cambio, al igual que las células de los mamíferos, recurren a la utilización de ácido fólico preformado.
  4. Reducción de la acumulación de fármacos: disminuyendo la permeabilidad del fármaco y/o aumentando el eflujo activo (bombeo) de los fármacos a través de la superficie celular.

Mecanismos de resistencia adquirida a los fármacos

[30] [31]

Costo metabólico

El costo biológico es una medida del aumento del metabolismo energético necesario para lograr una función. [32]

La resistencia a los fármacos tiene un alto coste metabólico en los patógenos [32] para los que este concepto es relevante (bacterias, [33] endoparásitos y células tumorales). En los virus, un "costo" equivalente es la complejidad genómica. El alto coste metabólico significa que, en ausencia de antibióticos, un patógeno resistente tendrá una menor aptitud evolutiva en comparación con los patógenos susceptibles. [34] Esta es una de las razones por las que las adaptaciones de resistencia a los fármacos rara vez se observan en entornos donde no hay antibióticos. Sin embargo, en presencia de antibióticos, la ventaja de supervivencia conferida compensa el alto coste metabólico y permite que las cepas resistentes proliferen. [ cita requerida ]

Tratamiento

En los seres humanos, el gen ABCB1 codifica la MDR1 (p-glicoproteína), que es un transportador clave de medicamentos a nivel celular. Si la MDR1 se sobreexpresa, aumenta la resistencia a los medicamentos. [35] Por lo tanto, se pueden controlar los niveles de ABCB1. [35] En pacientes con altos niveles de expresión de ABCB1, se han utilizado tratamientos secundarios, como la metformina, junto con el tratamiento farmacológico primario con cierto éxito. [35]

Para la resistencia a los antibióticos , que representa un problema generalizado en la actualidad, se utilizan medicamentos diseñados para bloquear los mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos. Por ejemplo, la resistencia bacteriana contra los antibióticos betalactámicos (como la penicilina y las cefalosporinas ) se puede evitar utilizando antibióticos como la nafcilina que no son susceptibles a la destrucción por ciertas betalactamasas (el grupo de enzimas responsables de descomponer las betalactamasas). [36] La resistencia bacteriana a las betalactamasas también se puede tratar administrando antibióticos betalactámicos con medicamentos que bloqueen las betalactamasas como el ácido clavulánico para que los antibióticos puedan funcionar sin ser destruidos primero por las bacterias. [37] Los investigadores han reconocido la necesidad de nuevos medicamentos que inhiban las bombas de eflujo bacterianas , que causan resistencia a múltiples antibióticos como las betalactamasas , las quinolonas , el cloranfenicol y la trimetoprima al enviar moléculas de esos antibióticos fuera de la célula bacteriana. [38] [39] A veces se puede utilizar una combinación de diferentes clases de antibióticos de forma sinérgica, es decir, trabajan juntos para combatir eficazmente las bacterias que pueden ser resistentes a uno de los antibióticos por sí solo. [40]

La destrucción de las bacterias resistentes también se puede lograr mediante terapia de fagos , en la que se utiliza un bacteriófago específico (virus que mata bacterias). [41]

Véase también

Referencias

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