El síndrome de ectrodactilia , displasia ectodérmica y hendidura , o EEC , también conocido como síndrome EEC [1] y síndrome de mano hendida , pie hendido, displasia ectodérmica y hendidura [2] : 520 es una forma rara de displasia ectodérmica , un trastorno autosómico dominante que se hereda como un rasgo genético . [3] : 571 La EEC se caracteriza por la tríada de ectrodactilia , displasia ectodérmica y hendiduras faciales . [4] Otras características observadas en asociación con la EEC incluyen reflujo vesicoureteral , infecciones recurrentes del tracto urinario , [5] obstrucción del conducto nasolagrimal , [6] disminución de la pigmentación del cabello y la piel , dientes faltantes o anormales , hipoplasia del esmalte, ausencia de puntos lagrimales en los párpados inferiores , fotofobia , deterioro cognitivo ocasional yanomalías renales , y pérdida auditiva conductiva . [7] [8]
La ectrodactilia implica la deficiencia o ausencia de uno o más dedos centrales de la mano o el pie y también se conoce como malformación de mano hendida-pie hendido (SHFM). [9] Las manos y los pies de las personas con ectrodactilia a menudo se describen como "en forma de garra" y pueden incluir solo el pulgar y un dedo (generalmente el meñique, el anular o una sindactilia de los dos) con anomalías similares en los pies. [6] A veces se lo conoce como síndrome de "pinza de langosta". [1]
La displasia ectodérmica describe anormalidades de las estructuras derivadas del ectodermo embrionario . [6] Estas anormalidades afectan tanto a la capa ectodérmica superficial, como a la capa mesectodérmica constituida por la cresta neural. [10]
La displasia ectodérmica se caracteriza por la ausencia de glándulas sudoríparas , lo que da como resultado una piel seca (hipohidrótica), a menudo escamosa, pelo escaso y habitualmente grueso en el cuero cabelludo que suele ser rubio, cejas y pestañas escasas y uñas pequeñas y quebradizas . [6] Además, a menudo se encuentran anomalías de los derivados ectodérmicos, derivados neuroectodérmicos y derivados mesectodérmicos. Las anomalías de los derivados ectodérmicos pueden afectar a la epidermis , incluidas las glándulas mamarias, pituitarias y sudoríparas, así como a los pelos, el esmalte dental, las uñas, el cristalino y el oído interno . Los derivados neuroectodérmicos que pueden verse afectados incluyen las placodas sensoriales, las células pigmentarias cutáneas y los brotes pilosos. Los derivados mesectodérmicos afectados pueden incluir la dermis , la hipodermis , la dentina , los músculos de la cabeza y las células conjuntivales, las células endoteliales vasculares cervicofaciales y parte del esqueleto maxilofacial. [10]
Los síntomas hipohidróticos de la displasia ectodérmica descritos anteriormente se evidencian no solo en la piel de los individuos afectados, sino también en su fonación y producción de voz . [8] Debido a que las cuerdas vocales pueden no estar tan hidratadas como es necesario durante la fase de aducción de la vibración de las cuerdas vocales (debido a la falta de lubricación), es posible que no se logre un sellado completo entre las cuerdas vocales y se interrumpa el movimiento de las ondas de la mucosa. [11] Esto da como resultado un escape de aire entre las cuerdas vocales y la producción de una voz entrecortada, que a menudo acompaña a las anomalías cutáneas de la displasia ectodérmica. [6]
Existe mucha discrepancia en la literatura sobre la naturaleza exacta de la fisura facial que se produce en la EEC. Algunos autores afirman que la fisura que se produce en la EEC es siempre labio leporino +/- paladar hendido y utilizan este marcador como un medio para distinguir la EEC de otros síndromes, como el síndrome AEC (anquilobléfaron, displasia ectodérmica y fisura) en el que se encuentran otros tipos de fisura. [7] Otros autores incluyen el paladar hendido únicamente (CPO) junto con la ectrodactilia y la displasia ectodérmica como suficiente para un diagnóstico de EEC. [8] [12] [13]
Los déficits del habla asociados con el síndrome de EEC son numerosos. La hendidura a menudo causa habla hipernasal e incompetencia velofaríngea. Debido a esto, las estrategias de articulación compensatoria, que incluyen la articulación retruida y la compensación glótica, se incorporan a menudo al habla del paciente. La articulación se ve afectada aún más por las numerosas anomalías dentales, que incluyen dientes faltantes o malformados que se encuentran en el síndrome de EEC. [8]
Los déficits del lenguaje también se asocian con el síndrome de EEC y se atribuyen a dos factores. La pérdida auditiva conductiva debido a anomalías osiculares se encuentra a menudo en pacientes con síndrome de EEC, que puede tener impactos significativos en la adquisición del lenguaje. Además, el funcionamiento cognitivo deteriorado que a veces acompaña al EEC puede inhibir la adquisición del lenguaje. [8]
La displasia ectodérmica asociada al síndrome EEC surge de anomalías en el ectodermo embrionario, como se describió anteriormente. [6] Muy temprano en el desarrollo embrionario, las células madre embrionarias se diferencian en tres tipos de células: el ectodermo , el mesodermo y el endodermo . Es a partir de estos tres tipos de células que se originan todos los órganos del cuerpo. En términos generales, las células ectodérmicas generan la piel , la médula espinal y los dientes (así como los numerosos derivados mencionados anteriormente). Las células mesodérmicas generan vasos sanguíneos , músculo y hueso , y las células endodérmicas generan los pulmones , el sistema digestivo y el sistema urinario. [14]
El mesodermo está formado por dos capas: la intraembrionaria y la extraembrionaria. A medida que la capa intraembrionaria crece lateralmente, se continúa con la capa extraembrionaria y forma el corion (que contribuye al suministro de sangre). Al mismo tiempo, durante el desarrollo embrionario, el ectodermo comienza a engrosarse y a plegarse hacia arriba, formando los pliegues neurales, que finalmente se unen para formar el tubo neural y la cresta neural. [15] Debido a que estos dos eventos ocurren aproximadamente al mismo tiempo en el desarrollo embrionario, las anomalías encontradas en este síndrome pueden afectar no solo a las células ectodérmicas, sino también a la interrupción del desarrollo en la capa mesectodérmica constituida por la cresta neural. [4] [10]
"Lo que estas estructuras tienen en común es que su desarrollo y morfogénesis dependen de la señalización entre células ectodérmicas especializadas y el mesodermo subyacente. Las interacciones epiteliales-mesenquimales entre la cresta ectodérmica apical (AER) y el mesénquima subyacente , denominada zona de progreso, son necesarias para la morfogénesis normal de la extremidad. [4]
La investigación actual sobre el síndrome EEC se centra en los componentes genéticos que contribuyen a los rasgos presentados en pacientes con EEC. Un cariotipo humano normal incluye 22 pares de cromosomas autosómicos o no sexuales y un par de cromosomas sexuales, lo que constituye un total de 46 cromosomas. Durante la reproducción , cada padre contribuye con 23 cromosomas; 22 cromosomas autosómicos y un cromosoma sexual. [16] Como se indicó anteriormente, el síndrome EEC es un trastorno autosómico dominante. [4] Esto significa que hay un gen anormal en uno de los cromosomas autosómicos (no sexuales) de cualquiera de los padres. Debido a que el gen es dominante, solo uno de los padres debe contribuir con el gen anormal para que el niño herede la enfermedad y el padre contribuyente generalmente tendrá la enfermedad, debido a la expresión del gen dominante en el padre. [16] Algunas características de los patrones de herencia autosómicos dominantes incluyen un patrón de transmisión vertical, lo que significa que el fenotipo de la enfermedad se observa generación tras generación. Además, el riesgo de recurrencia es del 50% y hay un número igual de hombres y mujeres afectados. Aunque podemos calcular la probabilidad de herencia del gen, no se puede calcular el grado de expresión. [8]
La investigación genética relacionada con el síndrome de EEC ha avanzado mucho en los últimos años, pero actualmente muchos hallazgos son motivo de debate en la literatura. Se ha postulado que el cromosoma 19 , dentro de la región de D19S894 y D19S416, es el lugar de las anomalías encontradas en el síndrome de EEC. Esto está respaldado por informes (aunque contradictorios) sobre una asociación de labio leporino +/- paladar hendido en el locus 19q, lo que sugiere que el síndrome de EEC podría ser una variante alélica. [13]
Más recientemente, el gen p63 ha sido objeto de numerosos estudios. [4] [5] [7] [12] El gen p63 es un homólogo del gen supresor de tumores p53, [12] aunque esto no es indicativo de que los pacientes con EEC tengan más probabilidades de desarrollar tumores . Las mutaciones de p63 también se han implicado en otras condiciones de malformación humana, incluido el síndrome de AEC o Hay-Wells, el síndrome de las extremidades mamarias, el síndrome ADULTO y la malformación no sindrómica de mano hendida-pie hendido. Al comparar los datos de estos síndromes, cada síndrome tiene un patrón y un tipo de mutaciones distintos, con amplias correlaciones genotipo-fenotipo. Brunner y colegas encontraron que la mayoría de las mutaciones de p63 asociadas con EEC "implican sustituciones de aminoácidos en el dominio de unión al ADN común a todas las isoformas conocidas de p63". Los hallazgos de su estudio proponen que los codones de arginina más frecuentemente mutados asociados con el síndrome de EEC son 204, 227, 279, 280 y 304, y que estas cinco mutaciones de aminoácidos representan el 75% de todos los casos informados de síndrome de EEC. [7] Otros estudios han tenido hallazgos similares. Un estudio encontró tres de las cinco mutaciones de aminoácidos enumeradas en sus sujetos y observó que cuando se analizaron 200 cromosomas de control, estos tres alelos mutantes no estaban presentes. [12]
Las mutaciones encontradas en el síndrome de EEC son mutaciones sin sentido, [7] lo que significa que hay un cambio de un solo aminoácido en la proteína, en lugar de una terminación prematura de la síntesis de proteínas, conocida como mutación sin sentido . [4] La mutación por cambio de marco introduce un codón de terminación prematuro que afecta al isótopo α, pero no afecta a los isótopos β y γ de p63. A partir de esto, se puede concluir que los isótopos p63α mutantes parecen desempeñar un papel importante en la patogénesis del síndrome de EEC. [4] Parece que p63α es el isótopo p63 predominante en las capas de células basales epiteliales, [12] que son el tipo de célula a menudo asociado con las anomalías encontradas en pacientes con síndrome de EEC. [ cita requerida ]
La EEC puede ser tanto familiar como esporádica, y ambos casos se relacionan con anomalías del gen p63. Esto significa que en algunos casos, la EEC se expresa de novo en un hijo de padres no afectados (esporádica) debido a una mutación espontánea, además de la forma hereditaria autosómica dominante existente. Parece haber una variabilidad interfamiliar e intrafamiliar significativa en la expresividad, más notablemente entre familias que dentro de ellas. Debido a esta variabilidad, es posible que haya más de un locus genético involucrado en la manifestación real del síndrome en una persona determinada. [12] Otras secciones notablemente propuestas del cromosoma involucrado incluyen 3q27, [4] [7] [12] y áreas más controvertidas, incluyendo 7q11.2–q21.3 [12] [13]
Un estudio apoya la hipótesis de que el gen p63 es el lugar de las mutaciones asociadas con el síndrome EEC. El estudio se conoce como el estudio de ratones deficientes en p63, en el que se describen los fenotipos de ratones deficientes en p63. La descripción de los ratones es la siguiente: [ cita requerida ]
Los ratones deficientes en p63 carecen de todos los epitelios escamosos y sus derivados, incluidos pelo, bigotes, dientes, así como de las glándulas mamarias, lagrimales y salivales. Particularmente sorprendentes son los graves truncamientos de las extremidades, con las extremidades anteriores mostrando una ausencia total de falanges y carpos, y defectos variables de cúbitos y radios y de extremidades posteriores que faltan por completo... Las mutaciones de p63 actúan de manera dominante en los seres humanos, dando lugar a un fenotipo que se asemeja al de los ratones deficientes en p63. [4]
Estos sorprendentes datos ofrecen un apoyo convincente a la hipótesis del gen p63. Este estudio también se cita en la demostración de que el crecimiento y la estructura del mesénquima subyacente dependen en gran medida de la cresta ectodérmica apical de las extremidades, así como del ectodermo branquial maxilar y mandibular que están tan prominentemente alterados en estos ratones. [12] Todos estos hallazgos son consistentes con la presentación clínica de la EEC en humanos y pueden explicar la asociación de malformación de las extremidades y hendiduras que se encuentran en este síndrome. [ cita requerida ]
El síndrome de EEC se ha modelado in vitro mediante la reprogramación de fibroblastos de EEC portadores de mutaciones R304W y R204W en líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). EEC-iPSC recapituló los destinos epidérmicos y corneales defectuosos. Este modelo identificó además a PRIMA-1MET, un compuesto pequeño que se identificó como un compuesto que se dirige y reactiva a mutantes p53 según un cribado basado en células para rescatar la actividad apoptótica de p53, como eficiente para rescatar el defecto de la mutación R304W. [17] Es interesante destacar que se observó un efecto similar en los queratinocitos derivados de los mismos pacientes. [18] PRIMA-1MET podría convertirse en una herramienta terapéutica eficaz para los pacientes con EEC. [19]
Se necesitan más investigaciones genéticas para identificar y descartar otros posibles loci que contribuyan al síndrome de EEC, aunque parece seguro que la alteración del gen p63 está implicada en cierta medida. Además, la investigación genética con énfasis en la diferenciación de síndromes genéticos debería resultar muy útil para distinguir entre síndromes que presentan hallazgos clínicos muy similares. Existe mucho debate en la literatura actual sobre los marcadores clínicos para diagnósticos sindrómicos. Los hallazgos genéticos podrían tener grandes implicaciones en el diagnóstico clínico y el tratamiento no solo del EEC, sino también de muchos otros síndromes relacionados. [ cita requerida ]
Se sabe que estas personas padecen esta condición.