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Dopamina beta-hidroxilasa

La dopamina beta-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina beta-monooxigenasa , es una enzima ( EC 1.14.17.1) que en los humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina.

La dopamina se convierte en noradrenalina por la enzima dopamina β-hidroxilasa; el ácido ascórbico actúa como cofactor.

Los tres sustratos de la enzima son dopamina , vitamina C (ascorbato) y O 2 . Los productos son noradrenalina , deshidroascorbato y H 2 O .

La DBH es una oxigenasa que contiene cobre de 290 kDa y que consta de cuatro subunidades idénticas, y su actividad requiere ascorbato como cofactor . [5]

Es la única enzima implicada en la síntesis de neurotransmisores de moléculas pequeñas que se encuentra unida a la membrana, lo que convierte a la noradrenalina en el único transmisor conocido sintetizado dentro de vesículas. Se expresa en neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central (es decir, locus coeruleus ) y sistemas nerviosos periféricos (es decir, ganglios simpáticos), así como en células cromafines de la médula suprarrenal .

Mecanismo de catálisis

Basándonos en las observaciones de lo que ocurre cuando no hay sustrato ni oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación. [6] [7]

En ausencia de oxígeno, dopamina u otros sustratos, la mezcla de enzima y ascorbato produce enzima reducida y deshidroascorbato. La exposición de la enzima reducida al oxígeno y la dopamina da como resultado la oxidación de la enzima y la formación de noradrenalina y agua, y este paso no requiere ascorbato.

Aunque los detalles del mecanismo de la DBH aún no se han confirmado, la DBH es homóloga a otra enzima, la peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa (PHM). Debido a que la DBH y la PHM comparten estructuras similares, es posible modelar el mecanismo de la DBH en función de lo que se conoce sobre el mecanismo de la PHM. [8]

Especificidad del sustrato

La beta-hidroxilasa de la dopamina cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina, sino también de otros derivados de la feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser el esqueleto de la feniletilamina : un anillo de benceno con una cadena lateral de dos carbonos que termina en un grupo amino. [6]

Ensayos de actividad de DBH en suero humano y líquido cefalorraquídeo

La actividad de DBH en suero humano se puede estimar mediante un método espectrofotométrico [12] o con la ayuda de la cromatografía líquida de ultra alta resolución con detector de fotodiodos (UHPLC-PDA). [13] También se describió anteriormente un ensayo sensible para la detección de la actividad de DBH en el líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detector electroquímico (HPLC-ECD). [14]

Loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) en loci DBH

Se descubrió que las variantes genéticas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) [15] [16] en los loci DBH, estaban asociados con la actividad DBH y son loci de expresión de rasgos cuantitativos bien conocidos . Se demostró que las variantes alélicas en dos SNP reguladores, a saber, rs1611115 [17] y rs1989787 [18], afectan la transcripción de este gen. Se descubrió que las mutaciones identificadas en la deficiencia de la dopamina beta hidroxilasa [19] y los SNP no sinónimos, como rs6271 en este gen, causan una secreción defectuosa de la proteína del retículo endoplasmático. [20]

Importancia clínica

La DBH contribuye principalmente a la biosíntesis de catecolaminas y aminas traza . También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias; por ejemplo, la enzima humana DBH cataliza la beta-hidroxilación de la anfetamina y la para-hidroxianfetamina , produciendo norefedrina y para-hidroxinorefedrina respectivamente. [21] [22] [23]

Se ha implicado al DBH como factor correlacionado en condiciones asociadas con la toma de decisiones y las drogas adictivas , por ejemplo, alcoholismo [24] y tabaquismo, [25] trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [26] esquizofrenia , [27] y enfermedad de Alzheimer . [28] Un DBH inadecuado se denomina deficiencia de dopamina beta hidroxilasa .

Se encontró que los SNP del promotor proximal rs1989787 y rs1611115 estaban asociados con la cognición en sujetos con esquizofrenia . [29] Además, estos SNP (rs1989787;rs1611115) y una variante del promotor distal 19bp Ins/Del(rs141116007) se asociaron con puntuaciones de la Escala de Movimiento Involuntario Anormal en sujetos con esquizofrenia con discinesia tardía positiva. [29] De las tres variantes, el SNP del promotor proximal (rs1611115) se asoció con puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia con discinesia tardía positiva. [29] Se descubrió que el efecto principal de una supuesta variante de empalme en la beta-hidroxilasa de la dopamina, concretamente rs1108580, estaba asociado con la velocidad de procesamiento de la memoria de trabajo en un estudio de casos y controles de esquizofrenia del norte de la India , en el que se descubrió que el genotipo G/G de ese polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tenía puntuaciones cognitivas más bajas que aquellos con genotipos A/A y A/G. Además, el mismo SNP se asoció con la precisión emocional en controles sanos. [30]

Estructura

Modelo estructural experimental de DBH basado en predicción in silico y validación fisicoquímica [31]

Fue difícil obtener un cristal estable de beta-hidroxilasa de dopamina, por lo que se dispone de un modelo de homología basado en la secuencia primaria y la comparación con PHM. [31]

Sin embargo, en 2016 también se propuso una estructura cristalina. [32]

Regulación e inhibición

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [33]

Inhibidores

El DBH es inhibido por disulfiram , [34] tropolona , ​​[35] y, más selectivamente, por nepicastat . [36]

La DBH es inhibida reversiblemente por la hidrazona de l-2H-ftalazina (hidralazina; HYD), la hidrazona de 2-1H-piridinona (2-hidrazinopiridina; HP), el ácido 2-quinolincarboxílico (QCA), el ácido l-isoquinolincarboxílico (IQCA), el 2,2'-bi-lH-imidazol (2,2'-biimidazol; BI) y el ácido IH-imidazol-4-acético (ácido imidazol-4-acético;[2] IAA). La HYD, la QCA y la IAA son competitivas alostéricamente. [37]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3,4-dihidroxifenetilamina, ascorbato:oxidorreductasa de oxígeno (beta-hidroxilante) .

Otros nombres de uso común incluyen:

Referencias

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