El dopaje genético es el uso hipotético no terapéutico de la terapia genética por parte de los atletas con el fin de mejorar su rendimiento en aquellos eventos deportivos que prohíben tales aplicaciones de tecnología de modificación genética, [1] [2] y por razones distintas al tratamiento de enfermedades. A fecha de abril de 2015 [update], no hay evidencia de que el dopaje genético se haya utilizado para mejorar el rendimiento atlético en ningún evento deportivo. [1] El dopaje genético implicaría el uso de la transferencia de genes para aumentar o disminuir la expresión genética y la biosíntesis de proteínas de una proteína humana específica; esto podría hacerse inyectando directamente el portador del gen en la persona, o tomando células de la persona, transfectando las células y administrándolas de nuevo a la persona. [1]
El interés por el dopaje genético entre los atletas y la preocupación por los riesgos del dopaje genético y cómo detectarlo se han desarrollado en paralelo con el desarrollo del campo de la terapia génica, especialmente con la publicación en 1998 de un trabajo sobre un ratón transgénico que sobreexpresaba el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y que era mucho más fuerte que los ratones normales, incluso en la vejez, los estudios preclínicos publicados en 2002 sobre una forma de administrar eritropoyetina (EPO) mediante terapia génica y la publicación en 2004 de la creación de un "ratón de maratón" con mucha más resistencia que los ratones normales, creado mediante la administración del gen que expresa PPAR gamma a los ratones. Los científicos que generaron estas publicaciones fueron todos contactados directamente por atletas y entrenadores que buscaban acceso a la tecnología. El público se enteró de esa actividad en 2006, cuando tales esfuerzos formaron parte de la evidencia presentada en el juicio a un entrenador alemán.
Los propios científicos, así como organismos como la Agencia Mundial Antidopaje (AMA), el Comité Olímpico Internacional y la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , comenzaron a discutir el riesgo del dopaje genético en 2001, y en 2003 la AMA había agregado el dopaje genético a la lista de prácticas de dopaje prohibidas, y poco después comenzó a financiar investigaciones sobre métodos para detectar el dopaje genético.
La mejora genética incluye la manipulación de genes o la transferencia de genes por parte de deportistas sanos con el fin de mejorar físicamente su rendimiento. La mejora genética incluye el dopaje genético y tiene potencial de abuso entre los deportistas, todo ello abriendo la puerta a la controversia política y ética. [3]
La historia de la preocupación por el potencial dopaje genético sigue la historia de la terapia génica , el uso médico de genes para tratar enfermedades, que se probó clínicamente por primera vez en la década de 1990. [4] El interés de la comunidad atlética se vio especialmente estimulado por la creación en un laboratorio universitario de un "poderoso ratón", creado mediante la administración de un virus que transportaba el gen que expresa el factor de crecimiento similar a la insulina 1 a ratones; los ratones eran más fuertes y se mantuvieron fuertes incluso a medida que envejecían, sin ejercicio. [4] El laboratorio había estado buscando tratamientos para enfermedades que desgastan los músculos , pero cuando su trabajo se hizo público, el laboratorio se inundó de llamadas de atletas que buscaban el tratamiento, y un entrenador ofreció a todo su equipo. [5] El científico le dijo al New York Times en 2007: "Me sorprendió bastante, debo admitirlo. La gente trataba de seducirme, diciendo cosas como: 'Ayudará a avanzar en su investigación'. Algunos se ofrecieron a pagarme". También dijo al Times que cada vez que se publica una investigación similar recibe llamadas y explica que, incluso si el tratamiento estuviera listo para su uso en personas, lo que llevaría años, habría riesgos graves, incluida la muerte; también dijo que incluso después de explicar esto, los atletas todavía lo quieren. [5]
En 1999, el campo de la terapia génica sufrió un revés cuando Jesse Gelsinger murió en un ensayo clínico de terapia génica, sufriendo una reacción inflamatoria masiva al fármaco. [4] [6] Esto llevó a las autoridades reguladoras de los EE. UU. y Europa a aumentar los requisitos de seguridad en los ensayos clínicos incluso más allá de las restricciones iniciales que se habían establecido al comienzo de la era de la biotecnología para abordar los riesgos del ADN recombinante . [7]
En junio de 2001, Theodore Friedmann, uno de los pioneros de la terapia génica, y Johann Olav Koss , medallista de oro olímpico en patinaje de velocidad, publicaron un artículo que fue la primera advertencia pública sobre el dopaje genético. [7] [8] También en junio de 2001, un Grupo de Trabajo de Terapia Génica, convocado por la Comisión Médica del Comité Olímpico Internacional, señaló que "somos conscientes de que existe el potencial de abuso de medicamentos de terapia génica y comenzaremos a establecer procedimientos y métodos de prueba de última generación para identificar a los atletas que podrían hacer un mal uso de dicha tecnología". [7]
En 2002 se publicó una investigación sobre una terapia génica preclínica llamada Repoxygen , que administraba el gen que codifica la eritropoyetina (EPO) como un posible tratamiento para la anemia . [4] Los científicos de esa empresa también recibieron llamadas de atletas y entrenadores. [4] Ese mismo año, la Agencia Mundial Antidopaje celebró su primera reunión para discutir el riesgo del dopaje genético, [7] [9] y el Consejo de Bioética del Presidente de los Estados Unidos discutió el dopaje genético en el contexto del mejoramiento humano en varias sesiones. [10] [11] [12]
En 2003, el campo de la terapia génica dio un paso adelante y un paso atrás; se aprobó el primer fármaco de terapia génica, Gendicine , que fue aprobado en China para el tratamiento de ciertos cánceres, [13] pero los niños en Francia que aparentemente habían sido tratados de manera efectiva con terapia génica para inmunodeficiencia combinada grave (no humana) comenzaron a desarrollar leucemia. [6] En 2003 se hizo público el escándalo BALCO , en el que químicos, entrenadores y atletas conspiraron para evadir los controles de dopaje con sustancias dopantes nuevas e indetectables. [7] En 2003, la Agencia Mundial contra el Dopaje agregó proactivamente el dopaje genético a la lista de prácticas de dopaje prohibidas. [4] También en 2003, un simposio convocado por la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia se centró en el tema. [14]
Una investigación publicada en 2004 demostró que los ratones a los que se les había administrado una terapia genética que codificaba una proteína llamada PPAR gamma tenían aproximadamente el doble de resistencia que los ratones no tratados y fueron apodados "ratones de maratón"; esos científicos recibieron llamadas de atletas y entrenadores. [4] También en 2004, la Agencia Mundial Antidopaje comenzó a financiar investigaciones para detectar el dopaje genético y formó un panel permanente de expertos para asesorarla sobre los riesgos y orientar la financiación. [4] [9]
En 2006, el interés de los atletas por el dopaje genético recibió una amplia cobertura mediática debido a su mención durante el juicio a un entrenador alemán que fue acusado y declarado culpable de dar a sus atletas drogas para mejorar el rendimiento sin su conocimiento; un fiscal leyó en audiencia pública un correo electrónico en el que el entrenador intentaba obtener Repoxygen. [4] [5] Esta fue la primera revelación pública de que los atletas estaban interesados en el dopaje genético. [4]
En 2011 se aprobó el segundo fármaco de terapia génica: Neovasculgen , que libera el gen que codifica el VEGF , fue aprobado en Rusia para tratar la enfermedad arterial periférica . [15] [16]
En 2012, Glybera , un tratamiento para un trastorno hereditario poco común , se convirtió en el primer tratamiento aprobado para uso clínico en Europa o Estados Unidos. [17] [18]
A medida que el campo de la terapia genética se ha desarrollado, el riesgo de que el dopaje genético se convierta en una realidad ha aumentado con él. [6]
Existen numerosos genes de interés como agentes de dopaje genético. [1] [19] [7] Entre ellos se incluyen la eritropoyetina , el factor de crecimiento similar a la insulina 1 , la hormona de crecimiento humana , la miostatina , el factor de crecimiento endotelial vascular , el factor de crecimiento de fibroblastos , la endorfina , la encefalina y la alfa-actinina-3 . [1] [19]
Los riesgos del dopaje genético serían similares a los de la terapia genética: reacción inmune a la proteína nativa que conduce al equivalente de una enfermedad genética , respuesta inflamatoria masiva, cáncer y muerte, y en todos los casos, estos riesgos se asumirían para obtener ganancias a corto plazo en lugar de tratar una enfermedad grave. [6] [7]
La alfa-actinina-3 se encuentra únicamente en el músculo esquelético de los seres humanos, y en varios estudios genéticos se ha identificado que tiene un polimorfismo diferente en los atletas de clase mundial en comparación con las personas normales. Una forma que hace que el gen produzca más proteínas se encuentra en los velocistas y está relacionada con el aumento de la potencia; otra forma que hace que el gen produzca menos proteínas se encuentra en los atletas de resistencia. [19] [20] Los agentes de dopaje genético podrían diseñarse con cualquiera de los dos polimorfismos o, en el caso de los atletas de resistencia, con algún constructo de ADN que interfiera con la expresión, como un pequeño ARN interferente . [19]
La miostatina es una proteína responsable de inhibir la diferenciación y el crecimiento muscular . La eliminación del gen de la miostatina o la limitación de su expresión conduce a un aumento del tamaño y la potencia muscular. [6] Esto se ha demostrado en ratones knockout que carecían del gen y que fueron denominados " ratones Schwarzenegger ". [21] Los humanos nacidos con genes defectuosos también pueden servir como "modelos knockout"; un niño alemán con una mutación en ambas copias del gen de la miostatina nació con músculos bien desarrollados. [22] El crecimiento muscular avanzado continuó después del nacimiento, y el niño podía levantar pesas de 3 kg a la edad de 4 años. [6] En un trabajo publicado en 2009, los científicos administraron folistatina mediante terapia génica a los cuádriceps de primates no humanos, lo que resultó en un crecimiento muscular local similar al de los ratones. [6]
La eritropoyetina es una glicoproteína que actúa como una hormona , controlando la producción de glóbulos rojos. Los atletas han inyectado la proteína EPO como una sustancia para mejorar el rendimiento durante muchos años ( dopaje sanguíneo ). Cuando la EPO adicional aumenta la producción de glóbulos rojos en la circulación, esto aumenta la cantidad de oxígeno disponible para el músculo, mejorando la resistencia de un atleta. [6] [23] Estudios recientes sugieren que puede ser posible introducir otro gen de EPO en un animal para aumentar la producción de EPO de forma endógena . [22] Los genes de EPO se han insertado con éxito en ratones y monos , y se encontró que aumentan los hematocritos hasta en un 80 por ciento en esos animales. [22] Sin embargo, la EPO endógena y derivada del transgén provocó respuestas autoinmunes en algunos animales en forma de anemia grave . [22]
El factor de crecimiento similar a la insulina 1 es una proteína que interviene en la mediación de la hormona del crecimiento . La administración de IGF-1 a ratones ha dado como resultado un mayor crecimiento muscular y una regeneración más rápida de los músculos y los nervios. [19] [6] Si los atletas lo utilizaran, la producción sostenida de IGF-1 podría causar enfermedades cardíacas y cáncer. [19]
La modulación de los niveles de proteínas que afectan a la psicología también son objetivos potenciales del dopaje genético; por ejemplo, la percepción del dolor depende de las endorfinas y las encefalinas , la respuesta al estrés depende del BDNF y un aumento en la síntesis de monaminas podría mejorar el estado de ánimo de los atletas. [19] Se ha administrado preproencefalina mediante terapia génica utilizando un virus del herpes simple deficiente en la replicación , que se dirige a los nervios, a ratones con resultados lo suficientemente buenos como para justificar un ensayo clínico de fase I en personas con cáncer terminal con dolor no controlado. [6] Adoptar ese enfoque para los atletas sería problemático ya que el alivio del dolor probablemente sería permanente. [6]
El VEGF se ha probado en ensayos clínicos para aumentar el flujo sanguíneo y se ha considerado como un posible agente de dopaje genético; sin embargo, el seguimiento a largo plazo de los sujetos del ensayo clínico mostró malos resultados. [6] Lo mismo ocurre con el factor de crecimiento de fibroblastos . [6] El péptido similar al glucagón-1 aumenta la cantidad de glucosa en el hígado y se ha administrado mediante terapia génica a los hígados de modelos de ratones con diabetes y se ha demostrado que aumenta la gluconeogénesis ; para los atletas, esto haría que hubiera más energía disponible y reduciría la acumulación de ácido láctico . [6]
La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) es la principal organización reguladora que se ocupa de la detección del dopaje genético. [9] La organización está investigando métodos de prueba tanto directos como indirectos. La detección directa del uso de la terapia genética generalmente requiere el descubrimiento de proteínas recombinantes o vectores de inserción genética , mientras que la mayoría de los métodos indirectos implican examinar al atleta en un intento de detectar cambios corporales o diferencias estructurales entre las proteínas endógenas y recombinantes. [6] [24] [25]
Los métodos indirectos son por naturaleza más subjetivos, ya que resulta muy difícil determinar qué anomalías son prueba de dopaje genético y cuáles son simplemente propiedades biológicas naturales, aunque inusuales. [6] Por ejemplo, Eero Mäntyranta , un esquiador de fondo olímpico , tenía una mutación que hizo que su cuerpo produjera cantidades anormalmente altas de glóbulos rojos. Sería muy difícil determinar si los niveles de glóbulos rojos de Mäntyranta se debían a una ventaja genética innata o artificial. [26]
La idea de detectar el dopaje genético comenzó en 2004, cuando la AMA incluyó el dopaje genético en la lista de sustancias prohibidas y comenzó a investigar un nuevo método que pueda detectar los transgenes insertados.
La primera generación de técnicas de detección de dopaje genético utilizaba pruebas de PCR que se dirigían a las secuencias de los transgenes. Se puede obtener de una muestra de sangre que contendrá ADN endógeno y transgénico, ya que una pequeña cantidad del transgén se filtrará al torrente sanguíneo. Se puede distinguir fácilmente del ADN endógeno porque carece de intrones, ya que el transgén probablemente utilizará ADNc que se obtiene mediante la transcriptasa inversa del ARN, que ha eliminado sus intones mediante el empalme del ARN, dejando solo la unión exón-exón que incluye solo las secuencias codificantes y algunas secuencias importantes como los promotores, ya que los vencedores virales tienen una capacidad limitada. Por lo tanto, la PCR puede dirigirse a estas uniones exón-exón como una secuencia única que no está presente en el ADNg [27].
La PCR tiene muchas aplicaciones en el campo de la biología molecular, incluido el análisis de ADN . El objetivo principal de la PCR es amplificar y duplicar las secuencias de ADN de forma exponencial.
En la detección del dopaje genético, si la secuencia comenzó a amplificarse y se produjo un gráfico exponencial, entonces la prueba es positiva e indica la presencia del gen en la muestra obtenida de esa persona. Pero si la secuencia no se amplificó y se produjo un gráfico lineal, entonces se dice que la prueba es negativa y la secuencia de ADN buscada no estaba presente en la muestra de esa persona. [28]
Con la limitación de los métodos de detección de primera generación, era importante desarrollar un nuevo método que supere las fallas anteriores con una alta precisión y pueda detectar la manipulación en secuencias de ADN que podrían evadir ser detectadas por los métodos de PCR.
La solución fue utilizar el método de secuenciación de nueva generación (NGS), que puede determinar el orden de los nucleótidos de todo el genoma o apuntar a las uniones exón-exón en el transgén y compararlo con la secuencia del gen de referencia. Este método es rápido, preciso y cada vez más barato, y ha abierto un nuevo campo en la ciencia que antes no era posible, como la secuenciación del genoma completo. [29]
La secuenciación del ADN se estableció en la década de 1970 con la cromatografía bidimensional y siguió mejorando hasta 2001 con la finalización del proyecto del genoma humano , que costó alrededor de tres mil millones de dólares y requirió 15 años para terminar de secuenciar todo el genoma. Sin embargo, con la tecnología de secuenciación actual, la secuenciación del genoma completo (WGS) solo lleva un día y cuesta alrededor de mil dólares. Además, se está desarrollando una nueva tecnología de secuenciación que costará solo 100 dólares para la WGS. [30]
Existen muchas técnicas NGS que se utilizan en la secuenciación de ADN pero el método más utilizado es el realizado por illumina [31]
Una revisión de 2016 encontró que se habían identificado alrededor de 120 polimorfismos de ADN en la literatura relacionados con algún aspecto del rendimiento atlético, 77 relacionados con la resistencia y 43 relacionados con la potencia. 11 se habían replicado en tres o más estudios y seis se identificaron en estudios de asociación de todo el genoma , pero 29 no se habían replicado en al menos un estudio. [20]
Los 11 marcadores replicados fueron: [20]
Los seis marcadores GWAS fueron: [20]
La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) determinó que cualquier forma no terapéutica de manipulación genética para mejorar el rendimiento atlético está prohibida en su código. Existen pautas para determinar si dicha tecnología debe prohibirse en el deporte: si se cumplen dos de las tres condiciones, entonces la tecnología está prohibida en el deporte (es perjudicial para la salud, mejora el rendimiento y/o contraria al "espíritu del deporte"). [32]
Kayser et al. sostienen que el dopaje genético podría nivelar el campo de juego si todos los atletas tuvieran el mismo acceso. Los críticos afirman que cualquier intervención terapéutica con fines no terapéuticos o de mejora compromete los fundamentos éticos de la medicina y el deporte. [33]
Los altos riesgos asociados con la terapia génica pueden ser compensados por el potencial de salvar las vidas de individuos con enfermedades: según Alain Fischer, quien estuvo involucrado en ensayos clínicos de terapia génica en niños con inmunodeficiencia combinada severa , "Solo las personas que están muriendo tendrían motivos razonables para usarla. Usar la terapia génica para el dopaje es éticamente inaceptable y científicamente estúpido". [34] Como se vio en casos pasados, incluido el esteroide tetrahidrogestrinona ( THG ), los atletas pueden optar por incorporar tecnologías genéticas riesgosas en sus regímenes de entrenamiento. [3]
La perspectiva dominante es que el dopaje genético es peligroso y poco ético, como lo es cualquier aplicación de una intervención terapéutica con fines no terapéuticos o de mejora, y que compromete el fundamento ético de la medicina y el espíritu del deporte. [4] [35] [36] [7] [37] Otros, que apoyan la mejora humana sobre bases más amplias, [38] o que ven una falsa dicotomía entre "natural" y "artificial" o una negación del papel de la tecnología en la mejora del rendimiento atlético, no se oponen ni apoyan el dopaje genético. [39]
La atribución contiene texto de Human Genetics Improvement a las 17:03, 26 de octubre de 2020