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Dominio TBC

El ciclo de Rab en el tráfico de membrana: El ciclo entre el estado inactivo unido a GTP y el estado activo unido a GTP está liderado por la proteína Rab y regulado por una enzima activadora GEF [1] y una enzima inactivadora GAP que en este caso podría ser la proteína TBC. A partir de aquí, la forma activada de Rab, unida a GTP, se incorpora a un orgánulo o vesícula específica y promueve su transporte al interactuar con una molécula efectora específica . Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) limitan la duración del estado activo y aceleran la lenta tasa intrínseca de hidrólisis de GTP .

El dominio TBC es un dominio proteico conservado evolutivamente que se encuentra en todos los eucariotas . Tiene una longitud de aproximadamente entre 180 y 200 aminoácidos . El dominio recibe su nombre por su descubrimiento inicial en las proteínas T re-2 , B ub2 y C dc16 .

Los miembros de la familia TBC actúan como proteínas activadoras de GTPasas (GAP) para pequeñas GTPasas en la regulación del ciclo celular . Por ejemplo, la actividad de Rab está modulada en parte por GAP, y muchas RabGAP comparten una arquitectura de dominio Tre2/Bub2/Cdc16(TBC), lo que sugiere que las proteínas que contienen el dominio TBC pueden comportarse de manera similar.

Ejemplos

USP6 y CDC16 contienen dominios TBC. Además, todas las proteínas de la familia TBC contienen este dominio:

Funciones

La TBC funciona principalmente como una GAP específica de Rab (proteínas activadoras de GTPasas) al ser utilizada como herramientas para inactivar eventos específicos de tráfico de membrana . Las GAP sirven para aumentar la actividad de GTPasa al aportar los residuos al sitio activo y promover la conversión de la forma GTP a GDP . Dicha actividad de las proteínas TBC no siempre requiere una interacción física cercana , aunque pocas proteínas TBC han mostrado una actividad GAP clara hacia sus Rab de unión . [2] Las familias Rab contribuyen a definir orgánulos y controlar la especificidad y la velocidad de transporte a través de vías individuales. Por lo tanto, las TBC Rab-GAPS son reguladores esenciales de los transportes intracelulares y de membrana , así como participantes centrales en la transducción de señales . Sin embargo, no todos los TBC pueden tener un papel principal como Rab-GAP y, a la inversa, no todos los Rab-GAP contienen TBC. Además, el hecho de que esta familia haya sido poco estudiada la complica aún más.

Evolución e investigación

El análisis filogenético ha proporcionado información sobre la evolución de la familia TBC. ScrollSaw se implementó como una estrategia reciente para superar la mala resolución entre los genes TBC que se encuentran en las estrategias filogenéticas estándar durante las reconstrucciones iniciales. [3] Significativamente, el dominio TBC es casi siempre más pequeño que la cohorte Rab en cualquier genoma individual , lo que sugiere una coevolución Rab/TBC. Se fundaron veintiún subclases putativas de TBC y se identificaron como siete clados robustos y dos moderadamente respaldados .

Además, también se han realizado análisis sistemáticos para identificar los Rabs diana de las proteínas TBC. Al principio, se basaban en la interacción física entre el dominio TBC y su sustrato Rab. Por ejemplo, Barr y sus colaboradores encontraron una interacción específica entre RUTBC3/RabGAP-5 y Rab5A que activa la actividad GTPasa de la isoforma Rab5. De manera similar, otras investigaciones han demostrado que, entre otros aspectos importantes, la interacción TBC-Rab por sí sola es insuficiente para determinar el objetivo de las proteínas TBC. Sin embargo, ha habido un segundo enfoque para identificar los Rabs diana de TBC investigando su actividad GAP in vitro . Sin embargo, ha habido discrepancias similares entre estos hallazgos de diferentes investigadores que se pueden encontrar en la literatura y que pueden atribuirse a diferencias entre los métodos de in vitro . Además, la investigación ha demostrado que las proteínas TBC están asociadas con algunas enfermedades humanas . Por ejemplo, una disfunción de TBC1D1 y TBC1D4 afecta directamente las acciones de la insulina y la captación de glucosa . Provocando sobrepeso o delgadez debido a que estos dos miembros de la familia de TBC regulan la translocación de GLUT4 estimulada por insulina a la membrana plasmática en mamíferos . Además, se ha demostrado que muchos de ellos están asociados con el cáncer , pero el mecanismo exacto por el cual están asociados con esta enfermedad sigue siendo en gran parte desconocido. Por lo tanto, todavía se necesita mucha investigación sobre este tema biológico.

Referencias

  1. ^ Rowlands AG, Panniers R, Henshaw EC (1988). "El mecanismo catalítico de la acción del factor de intercambio de nucleótidos de guanina y la inhibición competitiva por el factor de iniciación eucariota 2 fosforilado". The Journal of Biological Chemistry . 263 (12): 5526–33. PMID  3356695.
  2. ^ Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A (2007). "GEFs y GAPs: elementos críticos en el control de proteínas G pequeñas". Cell . 129 (5): 865–77. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.018 . PMID  17540168. S2CID  15798389.
  3. ^ Gabernet-Castello C, O'Reilly AJ, Dacks JB, Field MC (2013). "Evolución de las proteínas activadoras de GTPasa Rab Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)". Biología molecular de la célula . 24 (10): 1574–83. doi :10.1091/mbc.E12-07-0557. PMC 3655817 . PMID  23485563. 

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