La distonía sensible a la dopamina ( DRD ), también conocida como síndrome de Segawa ( SS ), es un trastorno genético del movimiento que generalmente se manifiesta durante la primera infancia, alrededor de los 5 a 8 años (edad de inicio variable).
Los síntomas característicos son el aumento del tono muscular ( distonía , como el pie zambo ) y las características parkinsonianas , que suelen estar ausentes por la mañana o después del descanso, pero que empeoran durante el día y con el esfuerzo. A los niños con distonía sensible a la dopamina a menudo se les diagnostica erróneamente parálisis cerebral . El trastorno responde bien al tratamiento con levodopa .
La enfermedad suele comenzar en una extremidad, generalmente una pierna. La distonía progresiva da lugar a pie zambo y a caminar de puntillas. Los síntomas pueden extenderse a las cuatro extremidades alrededor de los 18 años, después de lo cual la progresión se ralentiza y, finalmente, los síntomas alcanzan una meseta. Puede haber regresión en los hitos del desarrollo (tanto de las habilidades motoras como mentales) y retraso del crecimiento en ausencia de tratamiento.
Además, la distonía sensible a la dopamina se caracteriza típicamente por signos de parkinsonismo que pueden ser relativamente sutiles. Dichos signos pueden incluir lentitud de movimiento (bradicinesia), temblores, rigidez y resistencia al movimiento (rigidez), dificultades de equilibrio e inestabilidad postural. Aproximadamente el 25 por ciento también presenta respuestas reflejas anormalmente exageradas (hiperreflexia), particularmente en las piernas. Estos síntomas pueden resultar en una presentación similar a la de la enfermedad de Parkinson .
Muchos pacientes experimentan una mejoría con el sueño, están relativamente libres de síntomas por la mañana y desarrollan síntomas cada vez más graves a medida que avanza el día (es decir, fluctuación diurna). En consecuencia, a este trastorno se lo ha denominado en ocasiones "distonía hereditaria progresiva con fluctuaciones diurnas" (Segawa, 2000). Sin embargo, algunas personas con distonía sensible a la dopamina no experimentan dichas fluctuaciones diurnas, lo que hace que muchos investigadores prefieran otros términos para la enfermedad.
Se han descrito formas autosómicas dominantes y autosómicas recesivas de la enfermedad. Se ha demostrado que las mutaciones en cinco genes causan distonía sensible a la dopamina. Estas mutaciones, según una revisión publicada en 2021, están asociadas con las siguientes afecciones: [1]
El precursor del neurotransmisor dopamina , L-dopa , se sintetiza a partir de la tirosina por la enzima tirosina hidroxilasa y utiliza tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor . Una mutación en el gen GCH1 , que codifica la enzima GTP ciclohidrolasa I , altera la producción de BH4, disminuyendo los niveles de dopamina (hipodopaminergia). Esta afección autosómica dominante es la causa más frecuente de distonía sensible a la dopamina. [1] Las mutaciones en el gen de la tirosina hidroxilasa pueden provocar deficiencia de tirosina hidroxilasa, una forma rara de distonía sensible a la dopamina que se hereda de manera autosómica recesiva. [2] La actividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal normalmente alcanza su pico máximo durante la mañana y también disminuye con la edad hasta después de los 20 años, lo que explica por qué los síntomas empeoran durante el transcurso del día y con el aumento de la edad hasta la tercera década de la vida. [3]
Debido a la rareza de la enfermedad, a menudo se la diagnostica erróneamente, a menudo como parálisis cerebral, lo que hace que los pacientes vivan toda su infancia con la enfermedad sin tratamiento.
El diagnóstico de distonía sensible a la dopamina se puede realizar a partir de una historia clínica típica, un ensayo con medicamentos dopaminérgicos y pruebas genéticas . No todos los pacientes presentan mutaciones en el gen GCH1 ( GTP ciclohidrolasa I ), lo que hace que las pruebas genéticas sean imperfectas.
A veces se realiza una punción lumbar para medir las concentraciones de biopterina y neopterina , lo que puede ayudar a determinar la forma exacta del trastorno del movimiento sensible a la dopamina: parkinsonismo de aparición temprana (biopterina reducida y neopterina normal), deficiencia de GTP ciclohidrolasa I (ambas disminuidas) y deficiencia de tirosina hidroxilasa (ambas normales).
En aproximadamente la mitad de los casos, se puede utilizar una prueba de carga de fenilalanina para demostrar una disminución de la conversión del aminoácido fenilalanina en tirosina. Este proceso utiliza BH4 como cofactor.
Durante un estudio del sueño ( polisomnografía ), se puede notar una disminución de los espasmos durante el sueño REM .
Una resonancia magnética del cerebro puede utilizarse para buscar enfermedades que puedan imitar la distonía sensible a la dopamina (por ejemplo, la deposición de metales en los ganglios basales puede indicar la enfermedad de Wilson o la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa ). Las imágenes nucleares del cerebro mediante tomografía por emisión de positrones (PET) muestran una captación normal de dopamina radiomarcada en la distonía sensible a la dopamina, al contrario de la captación reducida en la enfermedad de Parkinson.
Otros diagnósticos diferenciales incluyen trastornos metabólicos (como gangliosidosis GM2 , fenilcetonuria , hipotiroidismo , enfermedad de Leigh ), principalmente parkinsonismo juvenil distónico, parkinsonismo autosómico recesivo de inicio temprano con fluctuación diurna, parkinsonismo idiopático de inicio temprano, distonías focales , distonía musculorum deformante y distonía dispéptica con hernia hiatal .
En aquellos con distonía sensible a la dopamina, los síntomas típicamente mejoran dramáticamente con la administración de dosis bajas de levodopa , que es un metabolito bioquímicamente significativo del aminoácido fenilalanina , así como un precursor biológico de la catecolamina dopamina , un neurotransmisor. (Los neurotransmisores son moléculas producidas naturalmente que pueden ser secuestradas después de la propagación de un potencial de acción por un nervio hacia la terminal del axón, que a su vez puede cruzar la unión sináptica entre neuronas, permitiendo que las neuronas se comuniquen de diversas maneras.) La L-dopa en dosis bajas generalmente da como resultado una reversión casi completa o total de todos los síntomas asociados para estos pacientes. Además, la eficacia de dicha terapia es típicamente a largo plazo, sin las complicaciones que a menudo ocurren para aquellos con enfermedad de Parkinson que se someten al tratamiento con L-dopa. Por lo tanto, la mayoría de los expertos indican que este trastorno es más apropiadamente conocido como distonía sensible a la dopa.
No existen datos sobre la mortalidad asociada con la distonía sensible a la dopamina, pero se han descrito casos de pacientes que sobreviven más allá de la quinta década con tratamiento. Sin embargo, en las formas autosómicas recesivas tempranas y graves de la enfermedad, se sabe que los pacientes fallecen durante la infancia. Las niñas parecen ser algo más comúnmente afectadas. La enfermedad comienza con menos frecuencia durante la pubertad o después de los 20 años y, muy raramente, se han descrito casos en adultos mayores.
Debido a que suele diagnosticarse erróneamente, es habitual que la enfermedad no reciba tratamiento. Cuando no se trata, los pacientes suelen necesitar una cirugía del tendón de Aquiles a los 21 años. También tendrán dificultades para caminar, una capacidad que se degradará a lo largo del día. La siesta rápida puede proporcionar un alivio temporal en pacientes no tratados. También perjudica el desarrollo hasta la edad adulta, reduce el equilibrio y reduce el desarrollo de los músculos de la pantorrilla. En el ámbito social, puede provocar depresión, falta de habilidades sociales e incapacidad para encontrar empleo.
Esta afección es muy poco frecuente y afecta solo a una de cada dos millones de personas. Es más común en mujeres que en hombres. Hay varios cientos de casos en los Estados Unidos, 25 casos conocidos en el Reino Unido y menos en Australia y Nueva Zelanda.
La respuesta al tratamiento es variable y se desconocen los resultados a largo plazo y funcionales. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y los resultados de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores , una organización no comercial, estableció un registro de pacientes . [4]
La enfermedad recibe su nombre en honor al Dr. Masaya Segawa, quien proporcionó una descripción clínica temprana en 1976. [5]
[1]