La dinemicina A es un fármaco anticancerígeno llamado endiina . Tiene propiedades que demuestran que es prometedora para el tratamiento del cáncer , pero aún se necesitan más investigaciones.
La dinemicina A se aisló por primera vez del suelo en el estado de Gujarat, en la India . Se descubrió que era el producto natural de la bacteria autóctona Micromonospora chersina . El producto natural muestra un color púrpura brillante debido a la estructura cromófora de antraquinona que contiene. Inicialmente, este compuesto se aisló por sus propiedades estéticas como tinte hasta que investigaciones posteriores demostraron sus propiedades anticancerígenas. Poco después del descubrimiento del compuesto, la empresa farmacéutica Bristol-Myers dilucidó la estructura en Japón mediante estudios de difracción de rayos X de la triacetildinemicina A, un compuesto estrechamente relacionado.
La primera síntesis química de dinemicina de la que se tiene conocimiento fue realizada por Myers y colaboradores. [1]
La dinemicina A es un producto natural antitumoral aislado de Micromonospora chersina que causa la escisión de la cadena de ADN. Iwasaki et al. estudiaron por primera vez la vía biosintética de la dinemicina A mediante experimentos de marcaje por RMN de 13 C. [2] Se cree que la dinemicina A se biosintetiza por separado a partir de dos cadenas de heptaketidos diferentes originadas a partir de siete unidades de acetato acopladas de cabeza a cola, que luego se conectan para formar la dinemicina A. Inicialmente, se propuso que los precursores como 3 y 4 derivaban de la vía oleato/crepeninato, como se propuso inicialmente para la biosíntesis de NSC Chrom A. [3] Sin embargo, el trabajo reciente de Thorson y colaboradores reveló que la biosíntesis del núcleo de enediina de la dinemicina está catalizada por una policétido sintasa de enediina (PKSE) similar a la empleada en la biosíntesis de caliqueamicina . [4] [5]
La dinemicina A es específica del ADN-B y funciona intercalándose en el surco menor de la doble hélice . Para que se produzca la intercalación, la separación entre las hebras, que suele ser de 3-4 angstroms , debe ampliarse a 7-8 angstroms para dejar suficiente espacio para que se una el ligando . Teniendo esto en cuenta, el ADN debe tensarse para acomodar la dinemicina A, lo que da como resultado un proceso similar a un ajuste inducido. Una vez intercalado dentro del ADN, el epóxido se activa de una de dos maneras. Primero, si el NADPH o un tiol reduce la molécula, se produce la reciclación de Bergman de la enediina . Segundo, si se utiliza un mecanismo nucleofílico , se utiliza la reciclación retro-Bergman de la enediina . Los productos finales de estos dos mecanismos se describen a continuación. Cuando se produce la reciclación, los cambios conformacionales y las reacciones químicas que tienen lugar dan lugar a una escisión irreversible de la doble cadena del ADN , lo que conduce a la muerte celular. Durante los estudios in vitro , la molécula mostró una mayor afinidad por la secuencia específica de 10 pares de bases CTACTACTTG. Sin embargo, los estudios in vivo aún no han confirmado este fenómeno. El profesor Martin Semmelhack de la Universidad de Princeton fue la primera persona en proponer la vía de reducción del NADPH .
Las propiedades farmacológicas de este fármaco aún no se han explorado por completo, pero actualmente sugieren que puede ser un agente anticancerígeno más potente que otros fármacos quimioterapéuticos. Se cree que la bacteria utiliza la dinemicina A como agente antibacteriano para ayudarla a sobrevivir en su nicho en el medio ambiente. La dinemicina A, como fármaco, se dirige específicamente al ADN-B y es más eficaz en las células que se dividen rápidamente. El amplio espectro del fármaco impide su uso actual porque crea daños no deseados en los tejidos sanos normales. Los estudios in vivo en ratones y ratas sugieren que el tratamiento es más eficaz en la leucemia y los cánceres de mama y pulmón. Se están investigando alternativas sintéticas que son más específicas para las células cancerosas y dejan intactos los tejidos sanos. Hay otros modelos animales disponibles, pero han demostrado ser ineficaces y, por lo tanto, no se están realizando ensayos en humanos actualmente. La propiedad enediina de este fármaco se relaciona con otro antibiótico conocido como neocarzinostatina , que está aprobado para uso clínico. Al igual que con la dinemicina A, la neocarzinostatina también interactúa con el ADN.