El ácido dicloroacético ( DCA ), a veces llamado ácido bicloroacético ( BCA ), es el compuesto orgánico de fórmula CHCl 2 CO 2 H. Es un análogo del ácido acético , en el que 2 de los 3 átomos de hidrógeno del grupo metilo han sido sustituidos por átomos de cloro . Al igual que los demás ácidos cloroacéticos , tiene diversas aplicaciones prácticas. Las sales y ésteres del ácido dicloroacético se denominan dicloroacetatos .
La química del ácido dicloroacético es típica de los ácidos orgánicos halogenados . Es un agente alquilante. Forma ésteres.
Es miembro de la familia de los ácidos cloroacéticos . Como tal, es más ácido que el ácido acético. Se disocia completamente en dicloroacetato cuando se disuelve en agua, lo que corresponde a su p K a de 1,35, [1] el ácido dicloroacético puro se clasifica como un ácido orgánico fuerte ; Es muy corrosivo y extremadamente destructivo para los tejidos de las membranas mucosas y el tracto respiratorio superior por inhalación . [2]
Se ha demostrado que el DCA se produce en la naturaleza en al menos un alga marina, Asparagopsis taxiformis [3] y también en el hongo Russula nigricans . [4] Es un producto traza de la cloración del agua potable y se produce por el metabolismo de varios fármacos o productos químicos que contienen cloro . [5] El DCA normalmente se prepara mediante la reducción de ácido tricloroacético (TCA). El DCA se prepara a partir de hidrato de cloral también mediante la reacción con carbonato de calcio y cianuro de sodio en agua seguido de acidificación con ácido clorhídrico . También se puede preparar pasando acetileno a través de soluciones de ácido hipocloroso. [ cita necesaria ]
Como reactivo de laboratorio , tanto el DCA como el TCA se utilizan como precipitantes para provocar que macromoléculas como las proteínas precipiten de la solución . [ cita necesaria ]
Las sales de DCA se han estudiado como fármacos potenciales porque inhiben la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa . [6] Aunque los estudios preliminares encontraron que el DCA puede retardar el crecimiento de ciertos tumores en estudios con animales y estudios in vitro , a partir de 2012 no hay evidencia suficiente que respalde el uso de DCA para el tratamiento del cáncer. [7]
Un ensayo controlado aleatorio en niños con acidosis láctica congénita encontró que, si bien el DCA fue bien tolerado, no fue eficaz para mejorar los resultados clínicos. [8] Un ensayo separado de DCA en niños con MELAS (un síndrome de función mitocondrial inadecuada que conduce a acidosis láctica) se detuvo temprano, ya que los 15 niños que recibieron DCA experimentaron una toxicidad nerviosa significativa sin ninguna evidencia de beneficio del medicamento. [9] Un ensayo controlado aleatorio de DCA en adultos con acidosis láctica encontró que, si bien el DCA redujo los niveles de lactato en sangre, no tuvo ningún beneficio clínico y no mejoró la hemodinámica ni la supervivencia. [10]
Por lo tanto, si bien los primeros informes de casos y los datos preclínicos sugirieron que el DCA podría ser eficaz para la acidosis láctica, los ensayos controlados posteriores no han encontrado ningún beneficio clínico del DCA en este contexto. Además, los sujetos del ensayo clínico no pudieron continuar con DCA como medicamento del estudio debido a las toxicidades progresivas.
En 2007, aparecieron en la prensa y en Internet informes de que Evangelos Michelakis y sus compañeros de la Universidad de Alberta habían descubierto que el ácido dicloroacético, o más bien su sal de sodio dicloroacetato de sodio, reducía los tumores en ratas y mataba las células cancerosas in vitro . Una historia en New Scientist despertó "un interés sin precedentes entre los lectores", ya que hablaba de "un medicamento barato y simple" que "se sabía que era relativamente seguro" y que podía matar la mayoría de los cánceres. [11] Un editorial acompañante señaló que ninguna compañía farmacéutica estaría interesada en que se aprobara el compuesto como tratamiento contra el cáncer porque no es patentable. [12] La revista publicó más tarde un artículo enfatizando los peligros involucrados, como el daño a los nervios. [13] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. comenzó a hacer cumplir una ley que prohíbe la venta de sustancias con la sugerencia de que son tratamientos contra el cáncer a menos que hayan sido aprobadas por la FDA. [14]
La Sociedad Estadounidense del Cáncer declaró en 2012 que "la evidencia disponible no respalda el uso de DCA para el tratamiento del cáncer en este momento". [7] Los médicos advirtieron sobre posibles problemas si las personas intentan probar el DCA fuera de un ensayo clínico controlado . [15] Un problema al intentar esto es la obtención del producto químico. Un estafador fue condenado a 33 meses de prisión por vender un polvo blanco que contenía almidón, pero no DCA, a personas con cáncer. [dieciséis]
La única dosis monitoreada in vivo de cinco pacientes humanos con glioblastoma con DCA no fue diseñada para probar su eficacia contra el cáncer. Este estudio fue más bien para ver si se podía administrar en una dosis específica de manera segura sin causar efectos secundarios (por ejemplo, neuropatía ). Los cinco pacientes estaban recibiendo otros tratamientos durante el estudio. [17] [18] Las observaciones in vitro y de tumores extraídos de esos cinco pacientes sugieren que el DCA podría actuar contra las células cancerosas al despolarizar las mitocondrias anormales que se encuentran en las células cancerosas del glioblastoma, permitiendo que las mitocondrias induzcan la apoptosis (muerte celular) de las células malignas . [17] El trabajo in vitro con DCA en neuroblastomas (que tienen menos anomalías mitocondriales reconocidas) mostró actividad contra células malignas e indiferenciadas. [19] Un informe de caso de 2016 analiza y revisa la posible aplicación de DCA en neoplasias malignas del sistema nervioso central. [20] Un estudio de 2018 encontró que el DCA podría desencadenar un cambio metabólico de la glucólisis (el efecto Warburg ) al OXPHOS mitocondrial y aumentar el estrés de oxígeno reactivo que afecta a las células tumorales. Estos efectos no se observaron en células no tumorales. [21]
La neuropatía ha sido un problema en algunos ensayos clínicos con DCA, lo que ha provocado que se detuvieran de manera efectiva, [9] pero una revisión del BJC de 2008 encontró que no había ocurrido en otros ensayos con DCA. [22] El mecanismo de la neuropatía inducida por DCA no se comprende bien. [23] Por un lado, el trabajo in vitro con nervios ha sugerido un mecanismo para el efecto neuropático del DCA; DCA mostró una desmielinización de los nervios dependiente de la dosis y la exposición (despojamiento de la "vaina" nerviosa), cuya desmielinización fue parcialmente reversible con el tiempo, luego del lavado de DCA. [24] Por otro lado, la revisión de 2008 en BJC [22] afirma que "Esta neurotoxicidad se parecía al patrón de polineuropatía sensitivomotora axonal, dependiente de la longitud, sin desmielinización". con respecto al estudio de 2006 de Kaufman et al . [9]
El DCA se ha investigado como tratamiento para la recuperación postisquémica. [25] También hay evidencia de que el DCA mejora el metabolismo mediante la estimulación de la producción de NADH, pero puede conducir a un agotamiento de NADH en la normoxia. [26]
"Si empieza a ir mal, ¿quién te seguirá antes de que se salga de control? Cuando te das cuenta de que tu hígado está fallando, estás en un gran problema", dijo Laura Shanner, profesora asociada de Ética de la Salud en la Universidad de Alberta. .
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