En genética y biología celular, la represión es un mecanismo que se utiliza a menudo para disminuir o inhibir la expresión de un gen. La eliminación de la represión se llama desrepresión . Este mecanismo puede ocurrir en diferentes etapas de la expresión de un gen, con el resultado de aumentar la cantidad total de ARN o productos proteicos. La desregulación de los mecanismos de desrepresión puede dar como resultado patrones de expresión genética alterados, lo que puede conducir a consecuencias fenotípicas negativas, como la enfermedad.
La transcripción puede reprimirse de diversas formas y, por tanto, también puede desreprimirse de diferentes formas. Un mecanismo común es la regulación alostérica . Esto ocurre cuando un sustrato se une a una proteína represora y hace que ésta experimente un cambio conformacional . Si el represor está unido aguas arriba de un gen, como en una secuencia operadora, entonces estaría reprimiendo la expresión del gen. Este cambio conformacional eliminaría la capacidad del represor para unirse al ADN, eliminando así su efecto represivo sobre la transcripción. [1]
Otra forma de desrepresión transcripcional utiliza complejos de remodelación de la cromatina . Para que se produzca la transcripción, la ARN polimerasa debe tener acceso a la secuencia promotora del gen o no podrá unirse al ADN. A veces, estas secuencias están envueltas alrededor de nucleosomas o se encuentran en regiones de heterocromatina condensada y, por lo tanto, son inaccesibles. A través de diferentes mecanismos de remodelación de la cromatina, estas secuencias promotoras pueden volverse accesibles para la ARN polimerasa y la transcripción se desreprime. [2]
La desrepresión transcripcional también puede ocurrir al nivel de activación del factor de transcripción . Ciertas familias de factores de transcripción no son funcionales por sí solas porque sus dominios activos están bloqueados por otra parte de la proteína. [3] La unión del sustrato a este segundo dominio regulador provoca un cambio conformacional en la proteína que permite el acceso al dominio activo. [3] Esto permite que el factor de transcripción se una al ADN y cumpla su función, desreprimiendo así el factor de transcripción.
La desrepresión de la traducción aumenta la producción de proteínas sin alterar los niveles de ARNm en la célula. Los miARN son un mecanismo común de represión de la traducción, uniéndose al ARNm mediante un emparejamiento de bases complementarias para silenciarlos. [4] Se ha demostrado que ciertas proteínas de unión a ARN se dirigen a regiones no traducidas de los ARNm y regulan positivamente las tasas de inicio de la traducción al aliviar los efectos represivos de los miARN. [5]
Un ejemplo es la desrepresión mediada por auxinas de la familia de factores de transcripción de factores de respuesta a auxinas en plantas. Estos factores de respuesta a las auxinas están reprimidos por los represores Aux/IAA. En presencia de auxina, estas proteínas Aux/AII sufren ubiquitinación y luego se degradan. [6] [7] Esto desreprime los factores de respuesta a las auxinas para que puedan llevar a cabo sus funciones en la célula.
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que implica una pérdida progresiva de la memoria y otras disminuciones en la función cerebral. Una causa común del Alzheimer familiar es la mutación en el gen PSEN1 . [8] Este gen codifica una proteína que escinde ciertos péptidos intracelulares que, una vez libres en el citoplasma , promueven la degradación de la CBP . Las mutaciones en PSEN1 disminuyen su producción o capacidad para escindir proteínas. Esto desreprime las proteínas CBP y les permite realizar su función de regular positivamente la transcripción de sus genes diana. [8]
El síndrome de Rett es un trastorno del desarrollo neurológico que implica el deterioro del lenguaje aprendido y las habilidades motoras, autismo y convulsiones que comienzan en la infancia. Muchos casos de síndrome de Rett están asociados con mutaciones en MECP2 , un gen que codifica un represor transcripcional. [8] Las mutaciones en este gen disminuyen los niveles de unión de MeCP2 a diferentes secuencias promotoras, lo que resulta en su desrepresión general. El aumento de la expresión de estos genes regulados por MeCP2 en las neuronas contribuye al fenotipo del síndrome de Rett. [8] [9]
Este síndrome se asocia con una mayor susceptibilidad a tumores y anomalías del crecimiento en los niños. Una causa común de este síndrome es una mutación en una región de control de huella cerca del gen Igf2 . [9] Esta región de control de la huella normalmente está unida por un aislante en el alelo materno , que reprime la acción de un potenciador sobre el gen Igf2 . Este aislante está ausente en el alelo paterno y le permite acceder al gen. Las mutaciones en esta región de control de la huella inhiben la unión del aislante, lo que deprime la actividad potenciadora del gen Igf2 materno. Esta desrepresión anormal y el aumento de la expresión genética pueden provocar el síndrome de Beckwith-Wiedemann. [9]