Las acciones de la vasopresina están mediadas por la estimulación de receptores acoplados a proteína G (GPCR) específicos de tejido llamados receptores de vasopresina que se clasifican en los subtipos de receptores V 1 (V 1A ), V 2 y V 3 (V 1B ). [1] Estos tres subtipos difieren en la localización, función y mecanismos de transducción de señales. [2]
Hay tres subtipos de receptor de vasopresina: V 1A (V 1 ), V 1B (V 3 ) y V 2 . [1]
Los receptores V 1 (V 1 R) se encuentran en alta densidad en el músculo liso vascular y causan vasoconstricción por un aumento del calcio intracelular a través de la cascada de fosfatidil-inositol-bifosfato. [1] Los miocitos cardíacos también poseen V 1 R. Además, los V 1 R se encuentran en el cerebro , los testículos , el ganglio cervical superior , el hígado , los vasos sanguíneos y la médula renal . [1]
El V 1 R está presente en las plaquetas , que tras su estimulación induce un aumento del calcio intracelular, facilitando la trombosis . Los estudios han indicado que debido al polimorfismo de las plaquetas V 1 R existe una heterogeneidad significativa en la respuesta de agregación de las plaquetas humanas normales a la vasopresina . [1]
Los V 1 R se encuentran en el riñón , donde se encuentran en alta densidad en las células intersticiales medulares , los vasos rectos y las células epiteliales del conducto colector . [1] La vasopresina actúa sobre la vasculatura medular a través de V 1 R para reducir el flujo sanguíneo a la médula interna sin afectar el flujo sanguíneo a la médula externa. Los V 1 R en la membrana luminal del conducto colector limitan la acción antidiurética de la vasopresina. Además, la vasopresina contrae selectivamente las arteriolas eferentes probablemente a través de la V 1 R, pero no la arteriola aferente . [1]
El receptor V 2 (V 2 R) se diferencia del V 1 R principalmente en el número de sitios susceptibles a la glicosilación ligada a N; el V 1 R tiene sitios tanto en el extremo amino terminal como en el bucle extracelular, mientras que el V 2 R tiene un solo sitio en el extremo amino extracelular. [1]
El conocido efecto antidiurético de la vasopresina se produce mediante la activación de la V 2 R. [1] La vasopresina regula la excreción de agua del riñón aumentando la permeabilidad osmótica del agua del conducto colector renal , un efecto que se explica por el acoplamiento de la V 2 R con la vía de señalización Gs , que activa el AMPc . El V 2 R continúa activando G s después de ser internalizado por la β- arrestina en lugar de ser insensibilizado. Esta señalización de G s internalizada por V 2 R se explica por la capacidad del receptor para formar "megacomplejos" que consisten en un solo V 2 R, β-arrestina y G s heterotriméricos . [3] El aumento de AMPc intracelular en el riñón a su vez desencadena la fusión de vesículas que contienen acuaporina-2 con la membrana plasmática apical de las células principales del conducto colector , aumentando la reabsorción de agua. [1]
El receptor humano V 3 (V 3 R, anteriormente conocido como V 1B R) es un receptor hipofisario acoplado a proteína G que, debido a su escasez, se caracterizó recientemente. [1] La secuencia de 424 aminoácidos del V 3 R tiene homologías del 45 %, 39 % y 45 % con el V 1 R, V 2 R y el receptor de oxitocina (OTR), respectivamente. Sin embargo, V 3 R tiene un perfil farmacológico que lo distingue del V 1 R humano y activa varias vías de señalización a través de diferentes proteínas G , dependiendo del nivel de expresión del receptor. [1]
Aunque estas tres proteínas son receptores acoplados a proteína G (GPCR), la activación de AVPR1A y AVPR1B estimulan la fosfolipasa C , mientras que la activación de AVPR2 estimula la adenilato ciclasa . Estos tres receptores de vasopresina tienen distribuciones tisulares únicas. AVPR1A se expresa en células del músculo liso vascular, hepatocitos, plaquetas, células cerebrales y células del útero. AVPR1B se expresan en células de la hipófisis anterior y en todo el cerebro, especialmente en las neuronas piramidales del campo CA2 del hipocampo. AVPR2 se expresan en el túbulo renal , predominantemente en el túbulo contorneado distal y en los conductos colectores , en el tejido pulmonar fetal y en el cáncer de pulmón , estando los dos últimos asociados con el empalme alternativo . AVPR2 también se expresa en el hígado, donde la estimulación libera una variedad de factores de coagulación en el torrente sanguíneo. En el riñón, la función principal de AVPR2 es responder a la arginina vasopresina estimulando mecanismos que concentran la orina y mantienen la homeostasis del agua en el organismo. Cuando se pierde la función de AVPR2, se produce la enfermedad Diabetes Insípida Nefrogénica (NDI). [4]
Los antagonistas de los receptores de vasopresina (AVR) son fármacos que bloquean los receptores de vasopresina. Los ARV se utilizan con mayor frecuencia para tratar la hiponatremia causada por el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y cirrosis . [2]
La somatostatina es un inhibidor competitivo. [5]
Normalmente, cuando la osmolalidad cae por debajo de su punto de ajuste, los niveles plasmáticos de vasopresina se vuelven indetectables y se produce una acuaresis. En el SIADH , la liberación de vasopresina no se suprime por completo, a pesar de la hipotonicidad. [2] En la cirrosis y la ICC , la entrega deficiente de soluto a los sitios de dilución o la disminución de la tasa de filtración glomerular causan un deterioro de la capacidad excretora máxima de agua, lo que resulta en la persistencia de la liberación de vasopresina que conduce a la retención de agua. [2]
Los antagonistas del receptor de vasopresina incluyen la nueva clase de "fármacos vaptan", como conivaptán , tolvaptán , mozavaptán , lixivaptán , satavaptán , etc.