El dominio de homología del receptor toll-interleucina-1 (TIR) es un dominio de señalización intracelular que se encuentra en MyD88 , SARM1 , receptores de interleucina-1 , receptores toll y muchas proteínas R de plantas . Contiene tres regiones altamente conservadas y media las interacciones proteína-proteína entre los receptores tipo toll (TLR) y los componentes de transducción de señales. Los motivos tipo TIR también se encuentran en proteínas vegetales donde están involucrados en la resistencia a enfermedades y en bacterias donde están asociados con la virulencia. [1] [2] Cuando se activan, los dominios TIR reclutan proteínas adaptadoras citoplasmáticas MyD88 ( UniProt Q99836 ) y TOLLIP (proteína que interactúa con toll, UniProt Q9H0E2 ). A su vez, estas se asocian con varias quinasas para desencadenar cascadas de señalización. También se ha descubierto que algunos dominios TIR tienen actividad intrínseca de escisión de NAD + , como en SARM1 . [3] [2] [4] En el caso de SARM1, la actividad TIR NADasa conduce a la producción de Nam , ADPR y cADPR y a la activación de vías descendentes implicadas en la degeneración walleriana y la muerte neuronal. [3]
En Drosophila melanogaster la proteína toll está involucrada en el establecimiento de la polaridad dorsoventral en el embrión. Además, los miembros de la familia toll juegan un papel clave en la inmunidad antibacteriana y antifúngica innata en insectos así como en mamíferos. Estas proteínas son receptores transmembrana tipo I que comparten un dominio intracelular de 200 residuos con el receptor de interleucina-1 (IL-1R), la región homóloga toll/IL-1R (TIR). La similitud entre los receptores tipo toll (TLRs) e IL-1R no se restringe a la homología de secuencia ya que estas proteínas también comparten una vía de señalización similar. Ambos inducen la activación de un factor de transcripción tipo Rel a través de una proteína adaptadora y una proteína quinasa . [5] MyD88, una proteína adaptadora citoplasmática encontrada en mamíferos, contiene un dominio TIR asociado a un dominio DEATH (ver InterPro : IPR000488 ). [5] [6] [7] Además de las proteínas de mamíferos y de Drosophila melanogaster , también se encuentra un dominio TIR en varias proteínas vegetales implicadas en la defensa del huésped. [8] Como MyD88, estas proteínas son citoplasmáticas.
La mutagénesis dirigida y el análisis de deleción han demostrado que el dominio TIR es esencial para las actividades de Toll e IL-1R. El análisis de secuencias ha revelado la presencia de tres regiones altamente conservadas entre los diferentes miembros de la familia: caja 1 (FDAFISY), caja 2 (GYKLC-RD-PG) y caja 3 (una W conservada rodeada de residuos básicos). Se ha propuesto que las cajas 1 y 2 están involucradas en la unión de proteínas involucradas en la señalización, mientras que la caja 3 está principalmente involucrada en dirigir la localización del receptor, tal vez a través de interacciones con elementos del citoesqueleto. [9]
IL18R1 ; IL18RAP ; IL1R1 ; IL1RAP ; IL1RAPL1 ; IL1RAPL2 ; IL1RL1 ; IL1RL2 ; MYD88 ; SIGIRR ; TLR1 ; TLR10 ; TLR2 ; TLR3 ; TLR4 ; TLR5 ; TLR6 ; TLR7 ; TLR8 ; TLR9 ; SARM1 ;