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PDGFRB

El receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PDGFRB . Las mutaciones en PDGFRB se asocian principalmente con la clase de neoplasias malignas denominadas eosinofilia clonal .

Gene

El gen PDGFRB se encuentra en el cromosoma humano 5 en la posición q32 (designado como 5q32) y contiene 25 exones . El gen está flanqueado por los genes del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y el receptor del factor estimulante de colonias 1 (también denominado receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos), los tres pueden perderse juntos por una única mutación delecional , lo que causa el desarrollo del síndrome 5q . [5] Otras anomalías genéticas en PDGFRB conducen a varias formas de trastornos de la médula ósea potencialmente malignos: pequeñas deleciones y translocaciones cromosómicas que causan fusiones entre PDGFRB y cualquiera de al menos 30 genes pueden causar neoplasias mieloproliferativas que comúnmente implican eosinofilia , lesión orgánica inducida por eosinófilos y posible progresión a leucemia agresiva (ver blow). [6]

Estructura

El gen PDGFRB codifica una tirosina quinasa receptora típica , que pertenece a la familia del receptor de tirosina quinasa tipo III (RTK) y se caracteriza estructuralmente por cinco dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas, un dominio de hélice que abarca la membrana, un dominio yuxtamembrana intracelular, un dominio de tirosina quinasa dividido y una cola carboxílica. [7] En ausencia de ligando, PDGFRβ adopta una conformación inactiva en la que el bucle de activación se pliega sobre el sitio catalítico, la región yuxtamembrana sobre un bucle que ocluye el sitio activo y la cola carboxiterminal sobre el dominio de la quinasa. Tras la unión de PDGF, la dimerización del receptor libera las conformaciones inhibidoras debido a la autofosforilación de los residuos de tirosina reguladores en forma trans. Los residuos de tirosina 857 y 751 son los principales sitios de fosforilación para la activación de PDGFRβ. [8]

La masa molecular de la proteína PDGFRβ madura y glicosilada es de aproximadamente 180 kDa.

Modos de activación

La activación de PDGFRβ requiere la desrepresión de la actividad quinasa del receptor. El ligando para PDGFRβ (PDGF) logra esto durante el proceso de ensamblaje de un dímero de PDGFRβ. Dos de las cinco isoformas de PDGF activan PDGFRβ (PDGF-B y PDGF-D). El receptor activado se fosforila a sí mismo y a otras proteínas, y de ese modo activa vías de señalización intracelular que desencadenan respuestas celulares como la migración y la proliferación. También existen modos independientes de PDGF de desreprimir la actividad quinasa de PDGFRβ y, por lo tanto, activarlo. Por ejemplo, forzando a PDGFRβ a acercarse entre sí mediante sobreexpresión o con anticuerpos dirigidos contra el dominio extracelular. Alternativamente, las mutaciones en el dominio quinasa que estabilizan una conformación activa de quinasa dan como resultado una activación constitutiva.

A diferencia del PDGFRα, el PDGFRβ no se puede activar indirectamente, ya que el PDGFRβ recluta RasGAP y, por lo tanto, atenúa la actividad de Ras/PI3K, que es necesaria para activar un ciclo de retroalimentación que es responsable de este modo de activación. [9] [10]

Papel en la fisiología/patología

El fenotipo de los ratones knock out demuestra que el PDGFRB es esencial para el desarrollo vascular y que el PDGFRB es responsable de la activación del PDGFRβ durante la embriogénesis. La eliminación del PDGFRB o del PDGF-B reduce la cantidad de pericitos y células musculares lisas vasculares y, por lo tanto, compromete la integridad y/o funcionalidad de la vasculatura en múltiples órganos, incluidos el cerebro, el corazón, los riñones, la piel y los ojos. [11] [12] [13] [14]

Estudios in vitro con células cultivadas indican que las células endoteliales secretan PDGF, que recluta pericitos que expresan PDGFRβ que estabilizan los vasos sanguíneos nacientes. [15] Los ratones que albergan un solo alelo activado de PDGFRB muestran una serie de fenotipos posnatales que incluyen una diferenciación reducida de las células musculares lisas vasculares aórticas y los pericitos cerebrales. De manera similar, se suprime la diferenciación de los adipocitos de los pericitos y las células mesenquimales . [16] La regulación incorrecta de la actividad quinasa de PDGFRβ (normalmente la activación) contribuye a enfermedades endémicas como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. [17] [18] [19]

Mutaciones de PDGFRB

Síndrome 5q

Las deleciones del cromosoma 5 humano que eliminan tres genes adyacentes, los del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , PDGFRB, y el receptor del factor estimulante de colonias 1 , causan el síndrome de deleción del cromosoma 5q (síndrome 5q-). Este síndrome es un tipo único de síndrome mielodisplásico caracterizado por un curso prolongado de la enfermedad, una baja tasa de transformación a una forma agresiva de leucemia y una anemia que en muchos pacientes es profunda, refractaria a las terapias tradicionales (p. ej. suplementos de hierro, eritropoyetina ) y que requiere transfusiones de glóbulos rojos de mantenimiento. La enfermedad se trata con un fármaco de quimioterapia , la lenalidomida . [5] [20]

PDGFRBTranslocaciones

Las translocaciones cromosómicas humanas entre el gen PDGFRB y al menos cualquiera de los 30 genes en otros cromosomas conducen a neoplasias mieloides y/o linfoides que son en muchos aspectos similares a la neoplasia causada por la fusión del gen PDGFRA (es decir, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas A o receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas de tipo alfa) con el gen FIP1L1 (véase gen de fusión FIP1L1-PDGFRA . La más común de estas raras mutaciones es la translocación del gen PDGFRB con el gen ETV6 (también denominado gen variante ETS 6 ).

PDGFRB-ETV6translocaciones

El gen ETV6 codifica una proteína factor de transcripción que en ratones parece ser necesaria para la hematopoyesis y el mantenimiento de la red vascular en desarrollo. El gen está ubicado en el cromosoma humano 12 en la posición p13, consta de 14 exones y es bien conocido por estar involucrado en un gran número de reordenamientos cromosómicos asociados con la leucemia y el fibrosarcoma congénito . [21] Las translocaciones entre él y el gen PDGFRB , anotadas como t(5;12)(q33;p13), producen un gen fusionado PDGFRB-ETV6 que codifica una proteína de fusión , PDGFRB-ETV6. Esta proteína quimérica, a diferencia de la proteína PDGFRB: a) tiene una tirosina quinasa mediada por PDGFRB continuamente activa debido a su dimerización forzada por el dominio de unión a la proteína PNT de la proteína ETV6; b) es altamente estable debido a su resistencia a la degradación por ubiquitina- proteasoma ; y c) por lo tanto sobreestimula las vías de señalización celular como STAT5 , NF-κB y las quinasas reguladas por señales extracelulares que promueven el crecimiento y la proliferación celular. Se presume que esta señalización continua conduce al desarrollo de neoplasias mieloides y/o linfoides que comúnmente incluyen un mayor número de eosinófilos en sangre y tejidos , daño orgánico y tisular inducido por eosinófilos y posible progresión a una forma agresiva de leucemia. [22]

Las neoplasias inducidas por la proteína de fusión PDGFRB-ETV6 a menudo presentan características que las clasificarían como leucemias mielomonocíticas crónicas , leucemia mielomonocítica juvenil , leucemias mieloides crónicas atípicas o negativas al cromosoma Filadelfia , síndromes mielodisplásicos , leucemias mielógenas agudas o leucemias linfoblásticas agudas . La enfermedad ahora está clasificada por la Organización Mundial de la Salud como una forma de eosinofilia clonal . [23] Es fundamental que la enfermedad impulsada por la proteína de fusión PDGFRB-ETV6 se distinga diagnósticamente de muchas de las otras enfermedades recién citadas debido a su tratamiento muy diferente.

Los pacientes con la enfermedad impulsada por la proteína de fusión PDGFRB-ETV6 son más a menudo hombres adultos, pero rara vez niños. Presentan anemia , aumentos de eosinófilos y monocitos en sangre, esplenomegalia y, con menor frecuencia, linfadenopatía. El examen de la médula ósea puede revelar características celulares similares a las observadas en las enfermedades mencionadas anteriormente. El diagnóstico se puede realizar mediante un examen citogenético convencional de células de la sangre o la médula ósea para probar reordenamientos de PDGFRB mediante hibridación in situ fluorescente o para probar la hibridación in situ fluorescente FDGFRB-ATV6 fusionada y/o reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real utilizando sondas de nucleótidos apropiadas. [22] Estos pacientes, a diferencia de muchos pacientes con neoplasias de apariencia similar, responden bien al inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib . El fármaco a menudo causa remisiones hematológicas y citogénicas completas a largo plazo en dosis muy inferiores a las utilizadas para tratar la leucemia mielógena crónica . La resistencia primaria o adquirida a este fármaco es muy rara. Puede ser necesaria una quimioterapia adyuvante adicional si la enfermedad de un paciente no responde a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa y/o progresa a una fase más agresiva de la enfermedad similar a la observada en la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica. [22] [6]

OtroPDGFRBtranslocaciones

Se ha descubierto que el gen PDGFRB se fusiona con al menos otros 36 genes para formar genes de fusión que codifican proteínas quiméricas que se sabe o se presume que poseen: a) actividad de tirosina quinasa derivada de PDGFRB continuamente activa; b) la capacidad de estimular continuamente el crecimiento y la proliferación de células madre hematológicas; y c) la capacidad de causar neoplasias mieloides y linfoides que comúnmente, pero no siempre, se asocian con eosinofilia. En todos los casos, estas enfermedades de fusión genética se consideran tipos de eosinofilia clonal con regímenes de tratamiento recomendados muy diferentes a los de neoplasias hematológicas similares. Los genes que se fusionan con PDGFRB , su ubicación cromosómica y las anotaciones que describen sus genes fusionados se dan en la siguiente tabla. [6] [22]

Al igual que las translocaciones PDGFRB-ETV6 , estas translocaciones generalmente están en marco y codifican proteínas de fusión con su tirosina quinasa derivada de PDGFRB que está continuamente activa y es responsable de causar el crecimiento potencialmente maligno de sus células portadoras mieloides y/o linfoides. Los pacientes suelen ser hombres de mediana edad. Comúnmente presentan anemia, eosinofilia, monocitosis y esplenomegalia y su enfermedad se clasifica como leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica crónica atípica, leucemia mielomonocítica juvenil, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico T. El diagnóstico se basa en análisis citogenéticos para detectar puntos de ruptura en el brazo largo del cromosoma 5 mediante hibridación in situ con fluorescencia . Estos pacientes generalmente responden bien a la terapia con imatinib . [6] [22] [33]

Calcificación cerebral familiar primaria

La calcificación cerebral familiar primaria (ver síndrome de Fahr ) es una enfermedad rara que implica calcificaciones bilaterales en el cerebro, predominantemente en los ganglios basales, pero también en el cerebelo, el tálamo y el tronco encefálico en pacientes que presentan diversas características neurológicas (p. ej., trastornos del movimiento, parkinsonismo, convulsiones, dolor de cabeza) y trastornos psiquiátricos (p. ej., deterioro cognitivo, trastornos del estado de ánimo, síntomas psicóticos y trastornos obsesivo-compulsivos). En una minoría de casos, la enfermedad se asocia con aparentes mutaciones autosómicas dominantes de pérdida de función en PDGFRB o el gen que codifica un ligando que simula PDGFRB, factor de crecimiento derivado de plaquetas , PDGFB . PDGFRB se expresa ampliamente en las neuronas, el plexo corioideo, las células musculares lisas vasculares y los pericitos del cerebro humano, particularmente los ganglios basales y el núcleo dentado. Se propone que la transducción de señales a través de PDGFRB mantiene la integridad de la barrera hematoencefálica y que la pérdida del receptor PDGFRB o su ligando, PDGFB, altera la barrera hematoencefálica, promoviendo posteriormente la deposición de calcio (peri)vascular y causando así la disfunción y muerte de las neuronas. [34] [35]

Interacciones

Se ha demostrado que PDGFRB interactúa con:

Notas

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos