El factor V (pronunciado factor cinco ) es una proteína del sistema de coagulación , rara vez denominada proacelerina o factor lábil . A diferencia de la mayoría de los demás factores de coagulación, no es enzimáticamente activo, sino que funciona como cofactor . [5] La deficiencia conduce a una predisposición a la hemorragia , mientras que algunas mutaciones (más notablemente el factor V Leiden ) predisponen a la trombosis .
El gen del factor V se encuentra en el primer cromosoma (1q24). Está genómicamente relacionado con la familia de las oxidasas multicobres y es homólogo al factor VIII de coagulación . El gen abarca 70 kb, consta de 25 exones y la proteína resultante tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 330 kDa.
La proteína del factor V consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2.
Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína de unión al cobre ceruloplasmina y forman una forma triangular como en esa proteína. Un ion cobre está unido en la interfaz A1-A3 y A3 interactúa con el plasma. [6]
Los dominios C pertenecen a la familia del dominio discoidina de unión a fosfolípidos (no relacionado con el dominio C2 ), y el dominio C2 media la unión a la membrana. El extremo C del dominio B actúa como cofactor para la activación de la proteína C anticoagulante por la proteína S. [7] [8]
La activación del factor V a factor Va se realiza mediante escisión y liberación del dominio B, después de lo cual la proteína ya no ayuda a activar la proteína C. La proteína ahora se divide en una cadena pesada, que consta de los dominios A1-A2 y una cadena pesada. cadena ligera, que consta de los dominios A3-C1-C2. Ambos forman de forma no covalente un complejo dependiente del calcio. Este complejo es el factor procoagulante Va. [7]
El factor V es producido por megacariocitos , que producen plaquetas y factor V derivado de plaquetas, y hepatocitos, que producen factor V derivado de plasma. [9] La molécula circula en el plasma como una molécula de cadena sencilla con una vida media plasmática de 12 –36 horas. [10]
El factor V es capaz de unirse a las plaquetas activadas y es activado por la trombina . Tras la activación, el factor V se empalma en dos cadenas (cadena pesada y ligera con masas moleculares de 110.000 y 73.000, respectivamente) que están unidas de forma no covalente entre sí por calcio . El factor V activado (ahora llamado FVa) es un cofactor del complejo de protrombinasa : la enzima factor X activado (FXa) requiere calcio y factor V activado (FVa) para convertir la protrombina en trombina en la membrana de la superficie celular.
El factor Va es degradado por la proteína C activada , uno de los principales inhibidores fisiológicos de la coagulación. En presencia de trombomodulina , la trombina actúa disminuyendo la coagulación activando la proteína C; por lo tanto, la concentración y acción de la proteína C son determinantes importantes en el circuito de retroalimentación negativa a través del cual la trombina limita su propia activación.
Se conocen diversos trastornos hereditarios del factor V. La deficiencia se asocia con una forma leve y rara de hemofilia (denominada parahemofilia o parahemofilia de Owren), cuya incidencia es de aproximadamente 1:1.000.000. Se hereda de forma autosómica recesiva .
Existe una tendencia al sangrado asociada con la regulación positiva genética de FV-short, una isoforma de empalme menor de FV. Esta tendencia hemorrágica anormal ocurre en el trastorno hemorrágico del este de Texas, el trastorno hemorrágico de Ámsterdam y un tercer ejemplo, más extremo, descrito en 2021 por Karen L. Zimowski et al. [11]
Otras mutaciones del factor V están asociadas con la trombosis venosa . Son las causas hereditarias más comunes de trombofilia (tendencia a formar coágulos sanguíneos ). El más común de ellos, el factor V Leiden , se debe a la sustitución de un residuo de arginina por glutamina en la posición del aminoácido 506 (R506Q). Todas las mutaciones del factor V protrombótico (factor V Leiden, factor V Cambridge, factor V Hong Kong) lo hacen resistente a la escisión por la proteína C activada ("resistencia APC"). Por tanto, permanece activo y aumenta la tasa de generación de trombina.
Hasta el descubrimiento del factor V, la coagulación se consideraba un producto de cuatro factores: el calcio (IV) y la tromboquinasa (III), que actúan juntos sobre la protrombina (II) para producir fibrinógeno (I); este modelo había sido esbozado por Paul Morawitz en 1905. [12]
La sugerencia de que podría existir un factor adicional fue hecha por Paul Owren (1905-1990), un médico noruego , durante sus investigaciones sobre la tendencia al sangrado de una dama llamada Mary (1914-2002). Había sufrido hemorragias nasales y menorragia (pérdida excesiva de sangre menstrual) durante la mayor parte de su vida, y se descubrió que tenía un tiempo de protrombina prolongado , lo que sugiere una deficiencia de vitamina K o una enfermedad hepática crónica que conduce a una deficiencia de protrombina. Sin embargo, ninguno de los dos fue así, y Owren lo demostró corrigiendo la anomalía con plasma del que se había eliminado la protrombina. Utilizando el suero de Mary como índice, descubrió que el factor "faltante", al que denominó V (habiéndose utilizado I-IV en el modelo de Morawitz), tenía características particulares. La mayoría de las investigaciones se realizaron durante la Segunda Guerra Mundial , y aunque Owren publicó sus resultados en Noruega en 1944, no pudo publicarlos internacionalmente hasta que terminó la guerra. Aparecieron finalmente en The Lancet en 1947. [12] [13]
Inicialmente, los doctores Armand Quick y Walter Seegers, ambos expertos mundiales en coagulación, se opusieron a la posibilidad de un factor de coagulación adicional por razones metodológicas. Los estudios confirmatorios de otros grupos condujeron a su aprobación final varios años después. [12]
Owren inicialmente sintió que el factor V (factor lábil o proacelerina) activaba otro factor, al que llamó VI. VI fue el factor que aceleró la conversión de protrombina a trombina. Más tarde se descubrió que el factor V era "convertido" (activado) por la propia trombina, y más tarde aún que el factor VI era simplemente la forma activada del factor V. [12]
La secuencia completa de aminoácidos de la proteína se publicó en 1987. [14] En 1994 se describió el factor V Leiden , resistente a la inactivación por la proteína C ; esta anomalía es la causa genética más común de trombosis . [15]
Se ha demostrado que el factor V interactúa con la proteína S. [16] [17]