La deficiencia de adenosina desaminasa ( deficiencia de ADA ) es un trastorno metabólico que causa inmunodeficiencia . Es causada por mutaciones en el gen ADA . Representa alrededor del 10 al 20 % de todos los casos de formas autosómicas recesivas de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) después de excluir los trastornos relacionados con la endogamia . [1] [2]
La deficiencia de ADA puede presentarse en la infancia , la niñez, la adolescencia o la adultez. La edad de aparición y la gravedad están relacionadas con unos 29 genotipos conocidos asociados con el trastorno. [3] Se presenta en menos de uno de cada 100.000 nacidos vivos en todo el mundo.
Los principales síntomas de la deficiencia de ADA incluyen neumonía, diarrea crónica, erupciones cutáneas generalizadas, ictericia (por infecciones hepáticas) y candidiasis de la boca y el esófago. Los niños afectados también crecen mucho más lentamente que los niños sanos, lo que comúnmente se conoce como " retraso del crecimiento ", lo que puede provocar otros retrasos en el desarrollo . [4]
Estos síntomas no se deben a la deficiencia de la enzima en sí, sino a los efectos de infecciones graves y frecuentes causadas por virus, bacterias y ciertos hongos. [4] Los niños son particularmente vulnerables a infecciones repetidas causadas por los mismos organismos, ya que su falta de células B significa que no pueden producir anticuerpos IgG en cantidades significativas, que protegen a la mayoría de las personas de los patógenos que las han infectado antes. [5] A la mayoría de las personas con deficiencia de ADA se les diagnostica IDCG en los primeros 6 meses de vida. [6]
La gran mayoría de los casos de deficiencia de ADA se identifican y diagnostican en niños. Sin embargo, una pequeña minoría presenta una forma menos grave de la enfermedad y permanece sin diagnosticar hasta la infancia, la adolescencia o la edad adulta. [4] [6]
Se ha informado de una asociación con poliarteritis nodosa. [7]
La enzima adenosina desaminasa está codificada por el gen ADA en el cromosoma 20. [1] La deficiencia de ADA se hereda de manera autosómica recesiva. Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma ( el cromosoma 20 es un autosoma) y se requieren dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada padre) para nacer con el trastorno. Los padres de una persona con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no experimentan ningún signo o síntoma del trastorno. [4] [8]
La edad de aparición y la gravedad están relacionadas con unos 29 genotipos conocidos asociados con el trastorno. [3]
La deficiencia de ADA se debe a una falta de la enzima adenosina desaminasa . Esta deficiencia da lugar a una acumulación de desoxiadenosina , [2] [9] que, a su vez, conduce a:
Debido a que las células T proliferan y se desarrollan en el timo , los individuos afectados suelen tener un timo pequeño y subdesarrollado . [10] Como resultado, el sistema inmunológico se ve gravemente comprometido o completamente ausente. [ cita requerida ]
En los países desarrollados, el diagnóstico suele realizarse mediante pruebas de detección estandarizadas para recién nacidos en busca de una variedad de enfermedades congénitas , incluida la deficiencia de ADA. La mayoría de los recién nacidos con IDCG, incluidos aquellos con deficiencia de ADA como causa subyacente, pueden identificarse antes de la aparición de infecciones importantes debido a la disminución de sus niveles de círculos de escisión del receptor de células T (TREC). Los TREC son un producto normal del desarrollo de las células T y un déficit de ellos indica un problema con la maduración de los linfocitos. [4]
En ausencia de pruebas de detección en recién nacidos o para diferenciarlas de otras causas de SCID, algunos niños (pero no todos) mostrarán una o más de estas características que a veces se observan en la deficiencia de ADA pero no en otras formas de SCID: [4]
Cuando se sospecha una deficiencia de ADA, el diagnóstico puede confirmarse mediante varias pruebas de laboratorio de los glóbulos rojos del paciente o mediante pruebas genéticas . [4]
El tratamiento de la deficiencia de ADA se centra en reducir la frecuencia y la gravedad de las infecciones. Los antibióticos se prescriben habitualmente como medida profiláctica para dificultar la colonización del organismo por parte de organismos patógenos. Debido a la frecuencia con la que se presenta y a su indiferencia ante la mayoría de los antibióticos, los médicos deben tener cuidado de incluir un medicamento que pueda prevenir la neumonía por Pneumocystis . [11]
Además de los antibióticos, también se administra inmunoglobulina intravenosa (IVIG) cuando está disponible. Este tratamiento proporciona una capa de inmunidad humoral proveniente de donantes de plasma sanos . [11]
Se proporciona terapia de reemplazo enzimático a los recién nacidos hasta que se pueda implementar un plan de terapia definitivo. [11] Existe cierta evidencia de que la TRE también previene el daño tisular relacionado con la acumulación de dATP y otras moléculas. [12]
El tratamiento definitivo a largo plazo de la deficiencia de ADA se logra generalmente mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante familiar compatible, preferiblemente un hermano. Antes del trasplante, se deben realizar pruebas para garantizar que las propiedades del antígeno leucocitario humano (HLA) del donante y del receptor del trasplante coincidan, para evitar el rechazo del trasplante . [11]
La otra terapia definitiva disponible para la deficiencia de ADA es la terapia génica . Estas terapias utilizan un vector viral para integrar una copia funcional del gen en el genoma del paciente. [11]
En septiembre de 1990, el Dr. William French Anderson realizó la primera terapia génica para combatir esta enfermedad en una niña de cuatro años, Ashanti DeSilva, en los Institutos Nacionales de Salud , Bethesda, Maryland, EE. UU. [13] En abril de 2016, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos respaldó y recomendó la aprobación de una terapia génica con células madre llamada Strimvelis , para niños con ADA-SCID para quienes no hay un donante de médula ósea compatible disponible. [14] [15]
La deficiencia de ADA fue descubierta en 1972 por Eloise Giblett , profesora de la Universidad de Washington . [16] El gen ADA se utilizó como marcador para trasplantes de médula ósea . Giblett descubrió una falta de actividad de ADA en un candidato a trasplante inmunodeprimido. Después de descubrir un segundo caso de deficiencia de ADA en un paciente inmunodeprimido, la deficiencia de ADA fue reconocida como el primer trastorno de inmunodeficiencia. [16]