La deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D) es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación en SRD5A2 , un gen que codifica la enzima 5α-reductasa tipo 2 (5αR2). La enfermedad es poco frecuente, afecta solo a varones genéticos y tiene un amplio espectro.
La 5αR2 se expresa en tejidos específicos y cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT). La DHT desempeña un papel clave en el proceso de diferenciación sexual en los genitales externos y la próstata durante el desarrollo del feto masculino. La 5αR2D es el resultado de una actividad alterada de 5αR2 que resulta en una disminución de los niveles de DHT. Este defecto da lugar a un espectro de fenotipos que incluyen ambigüedad genital manifiesta, hipospadias y micropene . Los varones afectados aún desarrollan rasgos masculinos típicos en la pubertad (voz profunda, vello facial, masa muscular) ya que la mayoría de los aspectos de la virilización puberal son impulsados por la testosterona, no por la DHT.
El manejo de esta afección en el contexto de la asignación de sexo es un área complicada y controvertida. La disponibilidad de diagnóstico, las leyes locales y la ansiedad de los padres influyen en las decisiones de tratamiento.
La investigación de 5αR2D como enfermedad ha jugado un papel clave en la caracterización bioquímica del gen SRD5A2, la enzima 5αR2 y la DHT en la diferenciación sexual masculina.
Las mutaciones en el gen SRD5A2 pueden dar lugar a un trastorno del desarrollo sexual 46,XY [3] (46,XY DSD) llamado deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D). Las mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo y pueden ser homocigóticas o, con menor frecuencia, heterocigóticas compuestas con pérdida de función. Los varones afectados presentan un amplio espectro de presentación que incluye genitales atípicos (que van desde apariencia femenina hasta masculinos subutilizados), hipospadias y micropene aislado . Las estructuras reproductivas internas ( conductos deferentes , vesículas seminales , epidídimos y conductos eyaculadores ) son normales, pero los testículos generalmente no descienden y la hipoplasia de próstata es común. Los varones con las mismas mutaciones en SRD5A2 pueden tener diferentes fenotipos, lo que sugiere factores adicionales que están involucrados en la presentación clínica. Las hembras con las mismas mutaciones en SRD5A2 que los machos afectados (como se observa en los hermanos) no se ven afectadas y tienen fenotipos femeninos y función reproductiva normales. [4] [5]
En los varones afectados, durante la pubertad, se produce virilización de los genitales con engrosamiento de la voz y desarrollo de la masa muscular, y la altura no se ve afectada. La ginecomastia es poco común y la densidad ósea es normal, en contraste con la DSD 46,XY por otras causas, como el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y la deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3. El vello facial y corporal se reduce y no se produce calvicie de patrón masculino . [4]
La 5α-reductasa tipo 2 (5αR2) es una enzima , codificada por el gen SRD5A2, que se expresa en tejidos específicos en el cuerpo masculino desde el desarrollo fetal hasta la edad adulta. [4] [6] [7] La enzima cataliza la transformación de testosterona (T) a 5α-dihidrotestosterona (DHT) intracelularmente. La DHT es el ligando más potente del receptor de andrógenos (AR). [8] Al unirse, el complejo DHT-AR se transloca del citoplasma al núcleo y activa los genes regulados por el receptor de andrógenos involucrados en procesos que incluyen la diferenciación sexual masculina . [9]
Dos de las tres isoenzimas de 5αR pueden catalizar la transformación de T a DHT, pero es solo 5αR2D la que causa 46XY, DSD. 5αR2 está codificado por el gen SRD5A2 que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 y contiene cinco exones y cuatro intrones . 5αR2 consta de 254 residuos de aminoácidos con mutaciones reportadas en 67 de ellos con múltiples mutaciones diferentes en algunos residuos. [10] [4]
La primera mutación conocida SRD5A2 fue una deleción casi completa que se descubrió a partir de un análisis de machos afectados en una tribu de Papúa Nueva Guinea. [11] La mayoría de las mutaciones SRD5A2 son mutaciones sin sentido , pero también se observaron pequeñas deleciones, mutaciones de unión de empalme y deleciones graves. [12] Las mutaciones dan como resultado un espectro de efectos de actividad que van desde la desestabilización de 5αR2 hasta la pérdida completa de actividad. [4]
Las mutaciones de SRD5A2 se heredan según un patrón autosómico recesivo. Los defectos homocigóticos son más comunes que los heterocigóticos compuestos. No se sabe que exista una correlación fenotipo-genotipo para muchas de las mutaciones más comunes, y los varones afectados con las mismas mutaciones de 5αR2 tienen fenotipos variables, lo que sugiere otros factores genéticos interactuantes que determinan el fenotipo. [13]
El diagnóstico suele realizarse entre el nacimiento y la pubertad. El hipospadias perineoescrotal pseudovaginal que se presenta con genitales de apariencia femenina y virilización puberal es el síndrome clásico atribuido a 5αR2D, pero los métodos de diagnóstico modernos pueden diagnosticar la deficiencia poco después del nacimiento y reconocer el amplio espectro de presentación. [4]
El diagnóstico inicial de DSD 46,XY se indica por una anomalía genital evidente. La evaluación clínica objetiva de las características dismórficas para diagnosticar DSD 46,XY para genitales femeninos aparentes incluye clítoris agrandado, fusión labial posterior y masa inguinal/labial. Para genitales masculinos aparentes: testículos no palpables, micropene, hipospadias perineal aislado o hipospadias leve con testículo no descendido. Los antecedentes familiares y los antecedentes prenatales también se tienen en cuenta en la evaluación. El cariotipo y el análisis del gen SRY en muestras de leucocitos periféricos excluirán anomalías de los cromosomas sexuales . Con la determinación de un cariotipo XY y un SRY normal, el diagnóstico diferencial de la DSD 46,XY se realiza con mediciones endocrinológicas de las proporciones T/DHT [14] (que indican actividad de 5αR2) e imágenes anatómicas precisas, ya que la 5αR2D puede ser difícil de distinguir de otras causas de la DSD 46,XY (p. ej., síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y deficiencias de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3). [15]
La medición de la concentración sérica de DHT es un desafío ya que las concentraciones son bajas y la DHT tiene un alto nivel de reactividad cruzada. Se requiere un alto nivel de especificidad del ensayo para medir las concentraciones de DHT ya que los niveles séricos de T son generalmente 10 veces más altos que los de DHT en varones jóvenes. Las pruebas endocrinológicas para las proporciones T/DHT pueden ser difíciles de interpretar ya que el nivel normal de la proporción varía según la edad y la gravedad del deterioro de la actividad de 5αR2. Los varones jóvenes afectados de al menos edad puberal con niveles séricos normales de T muestran niveles elevados de T/DHT (T normal, DHT más bajo de lo normal). Se requiere estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) (alternativamente, enantato de testosterona ) en niños prepúberes (con estimulación y muestras tomadas durante varios días) para aumentar los niveles séricos de testosterona para la medición. La interpretación de las proporciones T/DHT en recién nacidos varones es especialmente complicada debido al aumento de testosterona neonatal [16] y a una actividad de la 5a-reductasa tipo 1 superior a la normal. Se recomienda el análisis del gen SRD5A2 para el diagnóstico en recién nacidos. [17] [18] En términos generales, la 5αR2D se diagnostica con proporciones T/DHT superiores a 18, mientras que se han observado proporciones superiores a 30 en individuos gravemente afectados. [4] La 5αR2D también puede indicarse por proporciones bajas de esteroides 5α- a 5ß- reducidos, medidos en la orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas . [19]
La ecografía es el principal medio para evaluar los órganos reproductivos internos para el diagnóstico, mientras que la genitografía y la cistouretrografía miccional se utilizan para resolver estructuras como los tractos uretral y vaginal. [20] [21] El uso de la resonancia magnética pélvica para el diagnóstico por imágenes de 5αR2D sigue siendo controvertido. [20]
Uno de los temas clínicamente más desafiantes y controvertidos en el caso de la DSD 46,XY es la práctica de la "asignación de sexo" o "sexo de crianza". [22] Esto es especialmente así en el caso de la DSD 5αR2, ya que la mayoría de los individuos afectados tienen genitales poco virilizados al nacer, pero se virilizan en diversos grados en la pubertad. Históricamente, la mayoría de los individuos con DSD 5αR2 han sido "criados como mujeres", [23] pero informes posteriores muestran que más de la mitad de los pacientes que experimentaron una pubertad virilizante adoptaron una identidad de género masculina, lo que desafía las prácticas históricas. [24] [25] [26]
El objetivo de la asignación de sexo y la crianza es facilitar la mayor probabilidad de una identidad de género concordante en la edad adulta del paciente. Los factores que contribuyen a la identidad de género son complejos y no son fáciles de informar, pero algunos de ellos incluyen los cromosomas sexuales, la exposición a andrógenos, el desarrollo psicosocial, las expectativas culturales, la dinámica familiar y la situación social. [22]
La crianza de sexo femenino en individuos 5αR2D implica procedimientos quirúrgicos como la gonadectomía infantil (para prevenir la virilización en la pubertad) y la vaginoplastia. [15] También se requieren tratamientos hormonales de por vida para el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias femeninas. [27] La crianza de sexo masculino evita los tratamientos hormonales de por vida y permite la posibilidad de fertilidad. [22] La criptorquidia y la hipospadias deben abordarse para prevenir el daño a los túbulos seminíferos que son esenciales para la espermatogénesis y la fertilidad. [28] Algunos enfoques fomentan un diagnóstico durante la infancia antes de cualquier asignación de género o intervenciones quirúrgicas. [15]
La intersección del bienestar del niño, los deseos de los padres, las recomendaciones del equipo médico asociado y las leyes locales dificultan la toma de decisiones en estos casos. La necesidad y la ética en torno al consentimiento y el engaño que implica la administración de tales intervenciones han sido seriamente cuestionadas. [29]
La fertilidad espontánea en los varones afectados por el gen 5αR2D es muy poco común [4] (aunque se ha observado [30] ) debido a anomalías en el semen que incluyen recuentos reducidos de espermatozoides, alta viscosidad del semen y, en algunos casos, falta de espermatocitos primarios. Esto respalda la idea de que la DHT tiene un papel importante en la diferenciación de los espermatozoides. [31] El amplio espectro de presentación es consistente con recuentos de espermatozoides muy variables entre los varones afectados. La función testicular también puede verse afectada por la descendencia incompleta, así como por la propia mutación genética. [15]
Los métodos de reproducción asistida que implican la extracción y concentración de espermatozoides para la inseminación intrauterina , [32] la inyección intracitoplasmática de espermatozoides , [33] y la fertilización in vitro [34] han demostrado resultados exitosos para la fertilidad en aquellos con 5αR2D.
La 5αR2D es una enfermedad poco frecuente con una distribución mundial. Un estudio de 2020 identificó 434 casos de 5αR2D en 44 países, incluidos Turquía (23 %), China (17 %), Italia (9 %) y Brasil (7 %). El mismo estudio también encontró que la virilización de los genitales influía en la asignación de sexo, mientras que el cambio de género se veía influido por aspectos culturales en los distintos países. El diagnóstico molecular resultó en una asignación de sexo masculino a favor de los recién nacidos afectados. [12]
Muchas mutaciones de SRD5A2 provienen de áreas con altos coeficientes de endogamia, [4] incluyendo la República Dominicana (donde las personas con la condición son llamadas güevedoces – "testículos a los doce"), [35] Papúa Nueva Guinea (donde se conoce como kwolu-aatmwol – lo que sugiere la transformación de una persona "en algo masculino"), [36] y Turquía . [37]
En la República Dominicana, los güevedoces son considerados un tercer género y experimentan una socialización de género ambivalente . En la edad adulta, generalmente se identifican como hombres, pero la sociedad no necesariamente los trata completamente como tales. [36] En Papua Nueva Guinea, se ha dicho que la "niña" es rechazada cuando comienza su transformación natural en un cuerpo masculino y asume socialmente un rol de género masculino. [38]
Un trastorno autosómico recesivo del desarrollo sexual, descrito como hipospadias perineoescrotal pseudovaginal (PPSH), fue descubierto en varones en 1961. [39] La característica principal de este síndrome era una vulva con presencia de testículos bilaterales y tractos urogenitales masculinos en los que los conductos eyaculadores terminan en una vagina ciega. [4] Este trastorno fue consistente con 5αR2D como la causa subyacente como se observó en modelos animales. [30] 5αR2D fue confirmado como la causa en humanos en 1974, cuando se realizaron estudios de 24 participantes en la República Dominicana [40] y 2 en Dallas Texas, EE. UU. [41] Uno de los casos en Dallas comenzó a virilizar en la pubertad y se sometió a cirugía para extirpar los testículos y "reparar" la aparente clitoromegalia . Durante la cirugía, se observó un tracto urogenital masculino normal, así como otras características compatibles con PPSH. La DHT fue casi indetectable en fibroblastos cultivados de prepucio, [42] epidídimo y los supuestos "labios mayores", mientras que en los varones normales se detecta DHT, lo que sugiere una formación alterada de DHT. [43] Se obtuvieron conclusiones similares para los participantes en una familia en el estudio de la República Dominicana, en quienes se observaron altas concentraciones séricas de T a DHT y bajas concentraciones de andrógenos urinarios reducidos en 5a. Ahora se sabe que este trastorno se debe a mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas de pérdida de función del gen SRD5A2. [10]
En abril de 2014, el BMJ informó que cuatro atletas de élite con 5-ARD fueron sometidas a esterilización y " clitoridectomías parciales " para poder competir en el deporte femenino . Los autores señalaron que la "clitoridectomía parcial" "no estaba indicada médicamente, no se relaciona con una 'ventaja' atlética real o percibida", en relación con los niveles elevados de andrógenos. Todas las atletas eran de países en desarrollo donde el acceso de por vida a la terapia de reemplazo hormonal puede resultar difícil de alcanzar. [44] Los defensores de la intersexualidad consideran esta intervención como "un proceso claramente coercitivo". [45]
En el episodio "Quentin Costa" de la tercera temporada de Nip/Tuck , se revela que Quentin Costa tenía 5-ARD. [46]
Middlesex, la novela de Jeffrey Eugenides ganadora del premio Pulitzer en 2002, trata sobre un joven con 5-ARD. El personaje nació originalmente como Calliope y fue criado como una niña, pero al darse cuenta de su sexo genético, cambia a Cal. [47] [48]