Las proteínas de unión a calmodulina son, como su nombre lo indica, proteínas que se unen a la calmodulina . La calmodulina puede unirse a una variedad de proteínas a través de un mecanismo de unión de dos pasos , es decir, " ajuste conformacional y mutuamente inducido ", [1] donde típicamente dos dominios de calmodulina envuelven un dominio de unión de calmodulina helicoidal emergente de la proteína objetivo.
Algunos ejemplos incluyen:
Una variedad de diferentes iones, incluido el calcio (Ca 2+ ), desempeñan un papel vital en la regulación de las funciones celulares. La calmodulina, una proteína de unión al calcio , que media la señalización de Ca 2+ está involucrada en todo tipo de mecanismos celulares, incluido el metabolismo, la plasticidad sináptica, el crecimiento nervioso, la contracción del músculo liso, etc. La calmodulina permite que una serie de proteínas ayuden en la progresión de estas vías utilizando sus interacciones con CaM en su estado libre de Ca 2+ o unido a Ca 2+ . Cada proteína tiene sus propias afinidades únicas para la calmodulina, que pueden manipularse mediante concentraciones de Ca 2+ para permitir la liberación o unión deseada a la calmodulina que determina su capacidad para llevar a cabo su función celular. Las proteínas que se activan al unirse al estado unido a Ca 2+ incluyen la quinasa de la cadena ligera de miosina , la fosfatasa , la proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /calmodulina , etc. Sin embargo, las proteínas, como la neurogranina, que desempeña un papel vital en la función postsináptica, pueden unirse a la calmodulina en estado libre de Ca 2+ o unido a Ca 2+ a través de sus motivos de unión a calmodulina IQ . [2] Dado que estas interacciones son excepcionalmente específicas, pueden regularse a través de modificaciones postraduccionales por enzimas como las quinasas y las fosfatasas para afectar sus funciones celulares. En el caso de la neurogranina, es la función sináptica puede inhibirse por la fosforilación mediada por PKC de su motivo de unión a calmodulina IQ que impide su interacción con la calmodulina. [3]
Las funciones celulares pueden ser reguladas indirectamente por la calmodulina, ya que actúa como mediador de enzimas que requieren estimulación con Ca 2+ para su activación. Los estudios han demostrado que la afinidad de la calmodulina por el Ca 2+ aumenta cuando se une a una proteína de unión a calmodulina, lo que le permite asumir su papel regulador para las reacciones dependientes del Ca 2+ . La calmodulina, formada por dos pares de motivos EF-hand separados en diferentes regiones estructurales por una región alfa helicoidal extendida, le permite responder a los cambios en la concentración citosólica de los iones Ca 2+ adoptando dos conformaciones distintas, en el estado inactivo de Ca 2+ no unido y en el estado activo de Ca 2+ unido. La calmodulina se une a las proteínas diana a través de sus secuencias peptídicas complementarias cortas, lo que provoca un cambio conformacional de "ajuste inducido" que altera la actividad de las proteínas de unión a la calmodulina como se desea en respuesta a las señales de Ca 2+ del segundo mensajero que surgen debido a los cambios en las concentraciones intracelulares de Ca 2+ . Estas señales de Ca 2+ del segundo mensajero se transducen e integran para mantener un equilibrio homeostático de los iones Ca 2+ . [4]
GAP-43, una proteína asociada al crecimiento (GAP) que se encuentra en el sistema nervioso y que se expresa en niveles elevados durante el desarrollo presináptico y el crecimiento axonal regenerativo, es un componente importante de los conos de crecimiento y, por lo tanto, un aumento de las concentraciones de GAP-43 retrasa el proceso de evolución de los conos de crecimiento axonal hacia terminales sinápticas estables. Todas las proteínas GAP-43 comparten una secuencia de aminoácidos completamente conservada que contiene un dominio de unión a la calmodulina y un residuo de serina que se puede utilizar para inhibir la unión de la calmodulina tras la fosforilación de la proteína quinasa C (PKC). Al poseer estas propiedades de unión a la calmodulina, GAP-43 puede responder a la activación de la PKC y liberar calmodulina libre en las áreas deseadas. Cuando hay niveles bajos de concentraciones de Ca 2+ , GAP-43 puede unirse y estabilizar el estado inactivo libre de Ca 2+ de la calmodulina, lo que le permite absorber e inactivar de forma reversible la CaM en los conos de crecimiento. Esta unión de la calmodulina a GAP-43 es posible gracias a la interacción electrostática entre la calmodulina cargada negativamente y el “bolsillo” cargado positivamente formado en la molécula de GAP-43. [5]