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Terapia celular

Terapia adoptiva de células T. Las células T específicas del cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de los linfocitos infiltrantes del tumor o mediante ingeniería genética de células de sangre periférica. Las células se activan y se cultivan antes de la transfusión al receptor (portador del tumor).

La terapia celular (también llamada terapia celular, trasplante de células o citoterapia ) es una terapia en la que se inyectan, injertan o implantan células viables en un paciente para lograr un efecto medicinal, [1] por ejemplo, trasplantando células T capaces de combatir células cancerosas a través de la inmunidad mediada por células en el curso de la inmunoterapia , o injertando células madre para regenerar tejidos enfermos.

La terapia celular se originó en el siglo XIX cuando los científicos experimentaron inyectando material animal en un intento de prevenir y tratar enfermedades. [2] Aunque tales intentos no produjeron ningún beneficio positivo, investigaciones posteriores a mediados del siglo XX descubrieron que las células humanas podrían usarse para ayudar a prevenir que el cuerpo humano rechace los órganos trasplantados, lo que con el tiempo llevó al trasplante de médula ósea exitoso, que se ha convertido en una práctica común en el tratamiento de pacientes que tienen la médula ósea comprometida después de una enfermedad, infección, radiación o quimioterapia. [3] Sin embargo, en las últimas décadas, el trasplante de células madre y células ha ganado un interés significativo por parte de los investigadores como una posible nueva estrategia terapéutica para una amplia gama de enfermedades, en particular para patologías degenerativas e inmunogénicas.

Fondo

Charles-Édouard Brown-Séquard  intentó detener el envejecimiento inyectando extracto de testículos animales.

La terapia celular puede definirse como una terapia en la que se inyecta o trasplanta material celular a un paciente. [1] Los orígenes de la terapia celular se remontan quizás al siglo XIX, cuando Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) inyectó extractos de testículos de animales en un intento de detener los efectos del envejecimiento. [2] En 1931, Paul Niehans (1882-1971), a quien se ha considerado el inventor de la terapia celular, intentó curar a un paciente inyectándole material de embriones de ternera. [1] Niehans afirmó haber tratado a muchas personas por cáncer utilizando esta técnica, aunque sus afirmaciones nunca han sido validadas por la investigación. [1]

En 1953, los investigadores descubrieron que se podía ayudar a los animales de laboratorio a no rechazar los trasplantes de órganos si se les inoculaban previamente células de animales donantes; en 1968, en Minnesota, se realizó con éxito el primer trasplante de médula ósea humana. [3] En trabajos más recientes, se ha estudiado la encapsulación celular como un medio para proteger a las células terapéuticas de la respuesta inmunitaria del huésped. Los trabajos recientes incluyen la microencapsulación de células en un núcleo de gel rodeado de una cubierta sólida, pero permeable. [4]

Los trasplantes de médula ósea son las terapias de trasplante de células más comunes y mejor establecidas. El primer registro de un trasplante de médula ósea exitoso se remonta a 1956 por el Dr. E Donnall Thomas , quien trató a un paciente con leucemia con la médula ósea de sus hermanos gemelos . [5] En general, para los pacientes que presentan médula ósea dañada o destruida, por ejemplo después de quimioterapia y/o radiación para leucemia mieloide aguda (LMA), las células derivadas de la médula ósea se pueden infundir en el torrente sanguíneo del paciente. Aquí las células inyectadas pueden alojarse en la médula ósea afectada, integrarse, proliferar y recuperar o restablecer su función biológica, por ejemplo, la hematopoyesis . Anualmente, se estima que 18.000 pacientes requieren trasplantes de médula ósea que potencialmente salvan vidas en los EE. UU. [6] Durante mucho tiempo, el trasplante de médula ósea fue el único método clínicamente aplicable de trasplante de células, sin embargo, desde la década de 1990, la terapia celular se ha investigado para una amplia escala de patologías y trastornos. La terapia celular proporcionó un nuevo enfoque para lograr una eficacia terapéutica. Anteriormente, los agentes médicos solo podían ser efectivos dirigiendo e induciendo las propias células del paciente. Sin embargo, en muchas enfermedades y trastornos, las células se ven comprometidas por ejemplo, senescencia , suministro de sangre limitado (isquemia) , inflamación o simplemente una reducción en el número de células. La terapia celular ofrece una nueva estrategia que apoya la introducción de células nuevas y activas para restaurar estructuras de tejidos y órganos previamente comprometidas o deterioradas. Como tal, en los últimos tiempos, la terapia celular ha sido reconocida como un campo importante en el tratamiento de enfermedades humanas, [7] y se están realizando investigaciones en cartílago articular , [8] tejido cerebral , [9] columna vertebral , [10] corazón , [11] cánceres , [12] etc. Como consecuencia, la terapia celular como estrategia ha estado atrayendo inversiones significativas por parte de entidades comerciales que sugieren fuertes perspectivas de crecimiento futuro. [13] [14]

En 2021, Atara Biotherapeutics se convirtió en la primera empresa de terapia con células T alogénicas en ser evaluada por una agencia reguladora del mundo (EMA)

Mecanismos de acción

La terapia celular está dirigida a muchas indicaciones clínicas en múltiples órganos y mediante varios modos de administración celular. En consecuencia, los mecanismos de acción específicos involucrados en las terapias son muy variados. Sin embargo, hay dos principios principales por los cuales las células facilitan la acción terapéutica:

  1. Injerto, diferenciación y reemplazo a largo plazo de tejido dañado de células madre, progenitoras o maduras. En este paradigma, las células multipotentes o unipotentes se diferencian en un tipo celular específico en el laboratorio o después de llegar al sitio de la lesión (a través de administración local o sistémica). Estas células luego se integran en el sitio de la lesión, reemplazando el tejido dañado y, por lo tanto, facilitan la mejora de la función del órgano o tejido. Un ejemplo de esto es el uso de células para reemplazar cardiomiocitos después de un infarto de miocardio , [15] [16] para facilitar la angiogénesis en la enfermedad isquémica de las extremidades, [17] o la producción de matriz de cartílago en la degeneración del disco intervertebral . [18] [19]
  2. Células que tienen la capacidad de liberar factores solubles como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento que actúan de manera paracrina o endocrina. Estos factores facilitan la autocuración del órgano o región induciendo células (madre) locales o atrayendo células para que migren hacia el sitio de trasplante. Se ha demostrado que los pases celulares tempranos son una actividad paracrina más eficiente que los pases posteriores. [20] [21] Las células administradas (a través de administración local o sistémica) permanecen viables durante un período relativamente corto (días-semanas) y luego mueren. Esto incluye células que secretan naturalmente los factores terapéuticos relevantes, o que experimentan cambios epigenéticos o ingeniería genética que hace que las células liberen grandes cantidades de una molécula específica. Ejemplos de esto incluyen células que secretan factores que facilitan la angiogénesis, la antiinflamación y la antiapoptosis. [22] [23] [24] Este modo de acción es propuesto por empresas como Pluristem y Pervasis que utilizan células estromales adherentes o células endoteliales maduras para tratar la enfermedad arterial periférica y las complicaciones del acceso arteriovenoso. [25] [26]

Estrategias de terapia celular

Alogénico

En la terapia celular alogénica , el donante es una persona diferente del receptor de las células. [27] En la fabricación de productos farmacéuticos , la metodología alogénica es prometedora porque terapias alogénicas incomparables pueden formar la base de productos "listos para usar". [28] Existe interés en la investigación por intentar desarrollar dichos productos para tratar afecciones como la enfermedad de Crohn [29] y una variedad de afecciones vasculares. [30]

Autólogo

En la terapia celular autóloga , se trasplantan células derivadas de los propios tejidos del paciente. Hay múltiples estudios clínicos en curso que obtienen células del estroma de la médula ósea , tejido adiposo o sangre periférica para trasplantarlas en sitios de lesión o estrés; lo que se está explorando activamente para, por ejemplo, la reparación del cartílago [31] y el músculo [32] . También podría implicar el aislamiento de células maduras de tejidos enfermos, para reimplantarlas más tarde en el mismo tejido o en tejidos vecinos; una estrategia que se está evaluando en ensayos clínicos para, por ejemplo, la columna vertebral en la prevención de la rehernia discal o la enfermedad del disco adyacente. [33] [34] El beneficio de una estrategia autóloga es que existe una preocupación limitada por las respuestas inmunogénicas o el rechazo del trasplante . Sin embargo, una estrategia autóloga a menudo es costosa debido al procesamiento paciente por paciente, lo que impide la opción de crear grandes lotes con control de calidad. Además, las estrategias autólogas generalmente no permiten la prueba de calidad y eficacia del producto antes del trasplante, ya que depende en gran medida del donante (y, por lo tanto, del paciente). Esto es una preocupación particular ya que a menudo el paciente que actúa como donante está enfermo, y esto puede afectar la potencia y la calidad de las células.

Xenogénico

En las terapias celulares xenogénicas, el receptor recibirá células de otra especie. Por ejemplo, el trasplante de células derivadas de cerdos a humanos. En la actualidad, las terapias celulares xenogénicas implican principalmente el trasplante de células humanas en modelos animales experimentales para evaluar la eficacia y la seguridad, [17] sin embargo, los avances futuros podrían permitir potencialmente el uso de estrategias xenogénicas también en humanos. [35]

Tipos de células

Células madre embrionarias humanas

La investigación con células madre embrionarias humanas es controvertida y la regulación varía de un país a otro, y en algunos países la prohíben directamente. No obstante, estas células se están investigando como base para una serie de aplicaciones terapéuticas, incluidos posibles tratamientos para la diabetes [36] y la enfermedad de Parkinson. [37]

Terapia con células madre neurales

Las células madre neurales (CMN) son objeto de investigaciones en curso para posibles aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, para el tratamiento de una serie de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [38]

Terapia con células madre mesenquimales

Las MSC son inmunomoduladoras, multipotentes y de rápida proliferación y estas capacidades únicas significan que pueden usarse para una amplia gama de tratamientos, incluida la terapia inmunomoduladora, la regeneración de huesos y cartílagos, la regeneración del miocardio y el tratamiento del síndrome de Hurler , un trastorno esquelético y neurológico. [39]

Los investigadores han demostrado el uso de células madre mesenquimales para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta (OI). Horwitz et al. trasplantaron células de médula ósea (MO) de hermanos idénticos al antígeno leucocitario humano (HLA) a pacientes con OI. Los resultados muestran que las células madre mesenquimales pueden convertirse en osteoblastos normales, lo que conduce a un rápido desarrollo óseo y a una menor frecuencia de fracturas. [40] Un ensayo clínico más reciente mostró que las células madre mesenquimales fetales alogénicas trasplantadas en el útero en pacientes con OI grave pueden injertarse y diferenciarse en hueso en un feto humano. [41]

Además de la regeneración ósea y del cartílago, recientemente también se ha informado de la regeneración de cardiomiocitos con células madre mesenquimales autólogas de la médula ósea. La introducción de células madre mesenquimales de la médula ósea después de un infarto de miocardio (IM) dio como resultado una reducción significativa de las regiones dañadas y una mejora de la función cardíaca. Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento del IAM agudo con Prochymal de Osiris Therapeutics. Además, un ensayo clínico reveló enormes mejoras en las velocidades de conducción nerviosa en pacientes con síndrome de Hurler a los que se les infundieron células madre mesenquimales de la médula ósea de hermanos con HLA idéntico. [42]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Las células madre hematopoyéticas (CMH), derivadas de la médula ósea o la sangre, son células con la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en todo tipo de células sanguíneas, especialmente las que participan en el sistema inmunológico humano. Por lo tanto, se pueden utilizar para tratar trastornos sanguíneos e inmunológicos. Desde que se publicó por primera vez el injerto de médula ósea humana en 1957, [43] ha habido avances significativos en la terapia con CMH. Posteriormente, se realizaron con éxito la infusión de médula singénica [44] y el injerto de médula alogénica [45] . La terapia con CMH también puede curar la enfermedad reconstituyendo las células hematopoyéticas dañadas y restaurando el sistema inmunológico después de una quimioterapia de dosis alta para eliminar la enfermedad. [46]

Existen tres tipos de trasplante de células madre hematopoyéticas: singénico, autólogo y alogénico. [39] Los trasplantes singénicos se realizan entre gemelos idénticos. Los trasplantes autólogos utilizan las células madre hematopoyéticas obtenidas directamente del paciente y, por lo tanto, evitan las complicaciones de la incompatibilidad tisular; mientras que los trasplantes alogénicos implican el uso de células madre hematopoyéticas de donantes, ya sea genéticamente relacionadas o no con el receptor. Para reducir los riesgos del trasplante, que incluyen el rechazo del injerto y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), el TPH alogénico debe satisfacer la compatibilidad en los loci HLA (es decir, la compatibilidad genética para reducir la inmunogenicidad del trasplante).

Además de las células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, el uso de fuentes alternativas como la sangre del cordón umbilical (SCU) y las células madre de sangre periférica (SCP) ha ido en aumento. En comparación con los receptores de células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, los receptores de SCP que tenían neoplasias mieloides informaron un injerto más rápido y una mejor supervivencia general. [47] El uso de SCU requiere una compatibilidad de loci HLA menos estricta, aunque el tiempo de injerto es más largo y la tasa de fracaso del injerto es mayor. [48] [49]

Trasplante de células diferenciadas o maduras

Como alternativa a las células madre o progenitoras, las investigaciones están explorando el trasplante de células diferenciadas que solo poseen una capacidad de proliferación baja o nula. Esto tiende a involucrar células especializadas capaces de facilitar una función específica en el cuerpo del paciente (por ejemplo, trasplante de cardiomiocitos [50] para reparar la función cardíaca o trasplante de células de los islotes [51] para establecer la homeostasis de la insulina en pacientes con diabetes ) o apoyar/regenerar la producción de la matriz extracelular de tejidos específicos (por ejemplo , reparación del disco intervertebral mediante trasplante de condrocitos [10] ).

Medicina alternativa

En medicina alternativa, la terapia celular se define como la inyección de material celular animal no humano en un intento de tratar una enfermedad. [1] Quackwatch califica esto de "sin sentido", ya que "las células de los órganos de una especie no pueden reemplazar las células de los órganos de otras especies" y porque se han reportado varios efectos adversos graves. [52] De esta forma alternativa de terapia celular basada en animales, la Sociedad Americana del Cáncer dice: "La evidencia científica disponible no respalda las afirmaciones de que la terapia celular sea efectiva para tratar el cáncer o cualquier otra enfermedad. De hecho, puede ser letal...". [1]

Fabricación

A pesar de ser una de las áreas de más rápido crecimiento dentro de las ciencias de la vida, [53] la fabricación de productos de terapia celular se ve obstaculizada en gran medida por lotes de pequeña escala y procesos que requieren mucha mano de obra. [54]

Numerosos fabricantes están recurriendo a métodos automatizados de producción, eliminando la intervención humana y el riesgo de error humano. Los métodos automatizados de fabricación de terapias celulares han permitido una producción a mayor escala de productos de mayor calidad a un menor coste. [55]

Cadena de suministro

Los departamentos de logística de las empresas biofarmacéuticas se enfrentan a nuevos obstáculos debido a la introducción de nuevos productos de terapia celular y génica, como las terapias con células T CAR y las terapias alogénicas . Las terapias celulares y génicas requieren que tanto los fabricantes como los distribuidores implementen nuevos sistemas y procesos para garantizar una manipulación y una entrega seguras. Además, el inventario a pedido se vuelve cada vez más importante, especialmente con respecto a eventos imprevisibles como la pandemia de COVID-19, de modo que se puedan prevenir interrupciones en la cadena de suministro. [56] Además, los cambios recientes como resultado de la pandemia de COVID-19 y la inestabilidad política en Europa, secundaria al Brexit, han afectado aún más a la cadena logística de las terapias celulares. [57]

Véase también

Referencias

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