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N6-Metiladenosina

La N 6 -metiladenosina ( m 6 A ) se identificó originalmente y se caracterizó parcialmente en la década de 1970, [1] [2] [3] [4] y es una modificación abundante en el ARNm y el ADN. [5] Se encuentra en algunos virus, [4] [3] [6] [7] y la mayoría de los eucariotas, incluidos los mamíferos, [2] [1] [8] [9] insectos, [10] plantas [11] [12] [13] y levaduras. [14] [15] También se encuentra en el ARNt , el ARNr y el ARN nuclear pequeño (snRNA), así como en varios ARN largos no codificantes , como Xist . [16] [17]

La metilación de la adenosina está dirigida por un gran complejo de metiltransferasa m 6 A que contiene METTL3 , que es la subunidad que se une a la S -adenosil- L -metionina (SAM). [18] In vitro , este complejo de metiltransferasa metila preferentemente oligonucleótidos de ARN que contienen GGACU [19] y se identificó una preferencia similar in vivo en sitios m 6 A mapeados en el ARN genómico del virus del sarcoma de Rous [20] y en el ARNm de prolactina bovina . [21] Estudios más recientes han caracterizado otros componentes clave del complejo de metiltransferasa m 6 A en mamíferos, incluidos METTL14 , [22] [23] proteína asociada al tumor de Wilms 1 ( WTAP ), [22] [24] VIRMA [25] y METTL5. [26] Después de una especulación de 2010 sobre que la m 6 A en el ARNm era dinámica y reversible, [27] el descubrimiento de la primera m 6 A desmetilasa, la proteína asociada a la masa grasa y la obesidad ( FTO ) en 2011 [28] confirmó esta hipótesis y revitalizó los intereses en el estudio de la m 6 A. Posteriormente también se descubrió un segundo homólogo 5 de la m 6 A desmetilasa alkB (ALKBH5). [29]

Las funciones biológicas de m 6 A están mediadas por un grupo de proteínas de unión al ARN que reconocen específicamente la adenosina metilada en el ARN. Estas proteínas de unión se denominan lectores de m 6 A. La familia de proteínas del dominio de homología YT521-B (YTH) ( YTHDF1 , YTHDF2 , YTHDF3 y YTHDC1 ) se han caracterizado como lectores directos de m 6 A y tienen un bolsillo de unión a m 6 A conservado. [17] [30] [31] [32] [33] Las proteínas de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina- 2 1 , 2 y 3 (IGF2BP1–3) se informan como una nueva clase de lectores de m 6 A. [34] Las IGF2BP utilizan dominios de homología K (KH) para reconocer selectivamente los ARN que contienen m6A y promover su traducción y estabilidad. [34] Estos lectores de m 6 A, junto con las metiltransferasas de m 6 A (escritores) y desmetilasas (borradores), establecen un mecanismo complejo de regulación de m 6 A en el que los escritores y borradores determinan las distribuciones de m 6 A en el ARN, mientras que los lectores median las funciones dependientes de m 6 A. También se ha demostrado que m 6 A media un cambio estructural denominado cambio de m 6 A. [35]

La especificidad de la instalación de m 6 A en el ARNm está controlada por la arquitectura de los exones y los complejos de unión de exones . Los complejos de unión de exones suprimen la metilación de m 6 A cerca de las uniones exón-exón al empaquetar el ARN cercano y protegerlo de la metilación por el complejo de metiltransferasa m 6 A. Las regiones m 6 A en exones internos y terminales largos, lejos de las uniones exón-exón y de los complejos de unión de exones, escapan a la supresión y pueden ser metiladas por el complejo de metiltransferasa. [36]

Distribución de especies

Levadura

En la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ), la expresión del homólogo de METTL3 , IME4, se induce en células diploides en respuesta a la falta de nitrógeno y fuentes de carbono fermentable y es necesaria para la metilación del ARNm y el inicio de la meiosis y la esporulación correctas. [14] [15] Se sabe que los ARNm de IME1 e IME2, reguladores tempranos clave de la meiosis , son objetivos de la metilación , al igual que las transcripciones del propio IME4. [15]

Plantas

En las plantas, la mayoría de la m 6 A se encuentra 150 nucleótidos antes del inicio de la cola de poli(A) . [37]

Las mutaciones de MTA, el homólogo de METTL3 en Arabidopsis thaliana , provocan la detención del embrión en la etapa globular . Una reducción de más del 90 % de los niveles de m 6 A en plantas maduras conduce a patrones de crecimiento drásticamente alterados y anomalías homeóticas florales. [37]

Mamíferos

El mapeo de m 6 A en ARN humano y de ratón ha identificado más de 18.000 sitios m 6 A en las transcripciones de más de 7.000 genes humanos con una secuencia de consenso de [G/A/U][G>A]m 6 AC[U>A/C] [16] [17] [38] consistente con el motivo identificado previamente. La localización de sitios m 6 A individuales en muchos ARNm es altamente similar entre humanos y ratones , [16] [17] y el análisis de todo el transcriptoma revela que m 6 A se encuentra en regiones de alta conservación evolutiva . [16] m 6 A se encuentra dentro de exones internos largos y se enriquece preferentemente dentro de UTR 3' y alrededor de codones de terminación . m 6 A dentro de UTR 3' también se asocia con la presencia de sitios de unión de microARN ; aproximadamente 2/3 de los ARNm que contienen un sitio m 6 A dentro de su UTR 3' también tienen al menos un sitio de unión de microARN. [16] Al integrar todos los datos de secuenciación de m 6 A, una nueva base de datos llamada RMBase ha identificado y proporcionado ~200.000 sitios en los genomas humanos y de ratón correspondientes a N6-metiladenosinas (m 6 A) en el ARN. [38]

El mapeo preciso de m6A por m6A-CLIP/IP [39] (abreviadamente m6A- CLIP ) reveló que una mayoría de m6A se ubica en el último exón de los ARNm en múltiples tejidos/células cultivadas de ratones y humanos, [39] y el enriquecimiento de m6A alrededor de los codones de terminación es una coincidencia que muchos codones de terminación se ubiquen alrededor del comienzo de los últimos exones donde m6A está verdaderamente enriquecido. [39] La presencia mayoritaria de m6A en el último exón (>=70%) permite el potencial para la regulación 3'UTR, incluyendo la poliadenilación alternativa. [39] El estudio que combina m6A-CLIP con una bioquímica de fraccionamiento celular rigurosa revela que las modificaciones del ARNm de m6A se depositan en el pre-ARNm naciente y no son necesarias para el empalme pero sí especifican el recambio citoplasmático. [40] [41]

La m 6 A es susceptible a una regulación dinámica tanto durante el desarrollo como en respuesta a estímulos celulares. El análisis de m 6 A en el ARN del cerebro del ratón revela que los niveles de m 6 A son bajos durante el desarrollo embrionario y aumentan drásticamente en la edad adulta. [16] En las células madre embrionarias mesenquimales y durante el desarrollo del ratón, se ha demostrado que el FTO media la desmetilación de m 6 A del ARN de LINE1 y, en consecuencia, afecta el estado local de la cromatina y la transcripción de genes cercanos. [42] Además, silenciar la metiltransferasa m 6 A afecta significativamente la expresión génica y los patrones de empalme alternativo del ARN , lo que resulta en la modulación de la vía de señalización p53 (también conocida como TP53 ) y la apoptosis . [17]

La m 6 A también se encuentra en los componentes de ARN de los bucles R en células humanas y vegetales, donde participa en la regulación de la estabilidad de los híbridos ARN:ADN. Se ha informado que modula los niveles de bucles R con diferentes resultados (resolución y estabilización de bucles R). [43] [44]

Recientemente se demostró la importancia de la metilación de m 6 A para los procesos fisiológicos. La inhibición de la metilación de m 6 A mediante la inhibición farmacológica de las metilaciones celulares o, más específicamente, mediante el silenciamiento mediado por ARNi de la metilasa m 6 A Mettl3 condujo a la elongación del período circadiano . Por el contrario, la sobreexpresión de Mettl3 condujo a un período más corto. El reloj circadiano de los mamíferos , compuesto por un bucle de retroalimentación de transcripción regulado estrictamente para oscilar con un período de aproximadamente 24 horas, es, por lo tanto, extremadamente sensible a las perturbaciones en el procesamiento del ARN dependiente de m 6 A, probablemente debido a la presencia de sitios m 6 A dentro de las transcripciones del gen del reloj. [45] [46] Los efectos de la inhibición global de la metilación en el período circadiano en células de ratón se pueden prevenir mediante la expresión ectópica de una enzima del metabolismo de metilo bacteriano. Las células de ratón que expresaban esta proteína bacteriana eran resistentes a la inhibición farmacológica del metabolismo de metilo, y no mostraban ninguna disminución en la metilación del ARNm m 6 A ni en la metilación de proteínas . [47]

Importancia clínica

Considerando las funciones versátiles de m 6 A en varios procesos fisiológicos, no es sorprendente encontrar vínculos entre m 6 A y numerosas enfermedades humanas; muchas se originaron a partir de mutaciones o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de factores cognados de m 6 A. Los vínculos entre m 6 A y numerosos tipos de cáncer se han indicado en informes que incluyen cáncer de estómago , cáncer de próstata , cáncer de mama , cáncer de páncreas , cáncer de riñón , mesotelioma , sarcoma y leucemia . [48] [49 ] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] Los impactos de m 6 A en la proliferación de células cancerosas podrían ser mucho más profundos con más datos emergentes. Se sabe que la disminución de METTL3 causa apoptosis de células cancerosas y reduce la invasividad de células cancerosas, [60] [61] mientras que se ha demostrado que la activación de ALKBH5 por hipoxia causa enriquecimiento de células madre cancerosas. [62] m 6 A también se ha indicado en la regulación de la homeostasis energética y la obesidad, ya que FTO es un gen regulador clave para el metabolismo energético y la obesidad. Se ha demostrado que los SNP de FTO se asocian con el índice de masa corporal en poblaciones humanas y la aparición de obesidad y diabetes. [63] [64] [65] [66] [67] Se ha sugerido la influencia de FTO en la diferenciación de preadipocitos . [68] [69] [70] También se ha estudiado la conexión entre m 6 A y los trastornos neuronales. Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas pueden verse afectadas por m 6 A, ya que se ha demostrado que la señalización de dopamina cognada depende de FTO y la metilación correcta de m 6 A en transcripciones de señalización clave. [71] Se sabe que las mutaciones en HNRNPA2B1 , un lector potencial de m6A , causan neurodegeneración. [72] El IGF2BP1–3, una nueva clase de lector de m6A , tiene funciones oncogénicas. La supresión o inactivación de IGF2BP1–3 disminuyó la expresión de la proteína MYC, la proliferación celular y la formación de colonias en líneas celulares de cáncer humano. [34] El ZC3H13 , un miembro del complejo de metiltransferasa m6A, inhibió notablemente el crecimiento de células de cáncer colorrectal cuando fue inactivado. [73]

Además, se ha informado que m 6 A afecta las infecciones virales. Se sabe que muchos virus de ARN, incluidos SV40, adenovirus, virus del herpes, virus del sarcoma de Rous y virus de la influenza, contienen metilación interna de m 6 A en el ARN genómico del virus. [74] Varios estudios más recientes han revelado que los reguladores de m 6 A gobiernan la eficiencia de la infección, replicación, traducción y transporte de virus de ARN como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus Zika (ZIKV). [75] [76] [77] [78] [79] [80] Estos resultados sugieren que m 6 A y sus factores afines juegan un papel crucial en la regulación de los ciclos de vida de los virus y las interacciones entre el huésped y el virus.

Además de afectar a los propios virus, las modificaciones de m 6 A también pueden alterar la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, en el caso del VHB, se ha demostrado que las modificaciones de m 6 A alteran el reconocimiento de los virus por parte de RIG-1, un receptor de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario. Las modificaciones también pueden alterar las vías de señalización posteriores a través de mecanismos que incluyen la ubiquitinación y los cambios en los niveles de expresión de proteínas. [80]

En bacterias

La metilación de M6A también está muy extendida en bacterias , influyendo en funciones como la replicación , reparación y expresión genética del ADN , y la defensa procariota.

En la replicación, las modificaciones de M6A marcan las regiones de ADN donde tiene lugar la etapa de iniciación y regulan el tiempo preciso a través de la metiltransferasa Dam en E. coli . [81] [82] Otra enzima, la metilasa de ADN Dam, regula la reparación de desajustes utilizando modificaciones de M6A que influyen en otras proteínas de reparación al reconocer desajustes específicos. [83]

En algunos casos de protección del ADN, las metilaciones de M6A (junto con las modificaciones de M4C) desempeñan un papel en la protección del ADN bacteriano al influir en ciertas endonucleasas a través del sistema de restricción-modificación , disminuyendo la influencia de los bacteriófagos . Una de estas funciones es la introducción de una metiltransferasa que reconoce el mismo sitio diana que las enzimas de restricción (enzimas de restricción de tipo 1) atacan y lo modifican para evitar que dichas enzimas ataquen el ADN de las bacterias. [84] [85]

En desarrollo

Se ha demostrado que las modificaciones de m 6 A, junto con otros cambios epigenéticos, desempeñan papeles importantes durante el desarrollo eucariota. Se ha demostrado que las células madre hematopoyéticas (HSC), las células madre neuronales (NSC) y las células germinales primordiales (PCG) sufren modificaciones de m 6 A durante el crecimiento y la diferenciación. Dependiendo de la etapa de desarrollo, las modificaciones de las HSC pueden promover o inhibir la diferenciación de las células madre al afectar la transición epitelial a hematopoyética a través de la inhibición o el agotamiento de METTL3. Las modificaciones de m 6 A en las NSC pueden provocar cambios en el tamaño del cerebro, la formación de neuronas, la memoria a largo plazo y la capacidad de aprendizaje. Estos cambios suelen estar causados ​​por la inhibición de los lectores y escritores de METTL o YTHDF . En el sistema reproductivo, se ha demostrado que las modificaciones de m 6 A alteran la transición de ARNm materno a cigótico y afectan negativamente tanto a la formación de gametos como a la fertilidad. De manera similar a las células madre neurales, la inhibición de las familias de proteínas METTL e YTHDF suele ser un catalizador para estos cambios. [86]

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