stringtranslate.com

Lista de análogos del metilfenidato

Representación molecular tridimensional del metilfenidato (MPH)

Esta es una lista de análogos del metilfenidato (MPH o MPD) , o fenidatos . El compuesto más conocido de esta familia, el metilfenidato, se prescribe ampliamente en todo el mundo para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y algunas otras indicaciones. Varios otros derivados, incluidos el rimiterol , el phacetoperane y el pipradrol, también tienen una aplicación médica más limitada. Una cantidad bastante mayor de estos compuestos se han vendido en los últimos años como drogas de diseño , ya sea como sustitutos cuasi legales de estimulantes ilícitos como la metanfetamina o la cocaína , o como supuestas "drogas de estudio" o nootrópicos . [1] [2] [3]

Compuestos estructuralmente más diversos como el desoxipipradrol (y por lo tanto el pipradrol , incluyendo derivados como AL-1095 , difemetoxidina , SCH-5472 y D2PM ), e incluso la mefloquina , la 2-bencilpiperidina , el rimiterol , la enpirolina y el DMBMPP , también pueden considerarse estructuralmente relacionados, siendo los primeros también funcionalmente así, como compuestos vagamente análogos. El grupo acilo a veces se ha reemplazado con cetonas de longitud similar para aumentar la duración. Alternativamente, el metoxicarbonilo en algunos casos se ha reemplazado con un grupo alquilo . [4] [5]

Se conocen docenas más de fenidatos y compuestos relacionados a partir de la literatura académica y de patentes, y los estudios de modelado molecular y unión a receptores han establecido que los sustituyentes arilo y acilo en la serie de fenidatos son funcionalmente idénticos a los grupos arilo y acilo en la serie de fármacos feniltropanos , lo que sugiere que el núcleo central de estas moléculas está actuando principalmente como un mero andamiaje para orientar correctamente los grupos de unión, y para cada uno de los cientos de feniltropanos que se conocen, puede haber un equivalente de fenidato con un perfil de actividad comparable. Aunque con la respectiva diferencia en su entropía de unión: la cocaína es de −5,6 kcal/mol y el metilfenidato es de −25,5 kcal/mol ( Δ s °, medido utilizando [ 3 H]GBR 1278 a 25 °C). [a]

Derivados notables del fenidato

Estructura general de los derivados del fenidato, donde R es casi siempre hidrógeno pero puede ser alquilo, R 1 es usualmente fenilo o fenilo sustituido pero raramente otros grupos arilo , R 2 es usualmente acilo pero puede ser alquilo u otras sustituciones, y Cyc es casi siempre piperidina pero raramente otros heterociclos.
Compuestos relacionados

Se conocen varios compuestos relacionados que se ajustan al mismo patrón estructural general, pero con sustitución en el anillo de piperidina (por ejemplo, SCH-5472 , Difemetorex , N-benciletilfenidato), o el anillo de piperidina reemplazado por otros heterociclos como pirrolidina (por ejemplo, difenilprolinol , 2-difenilmetilpirrolidina ), morfolina (por ejemplo, metilmorfenato, 3-bencidrilmorfolina ) o quinolina (por ejemplo, AL-1095 , butiltolilquinuclidina ).

Isomería

Representación bidimensional alternativa de "D- treo -metilfenidato"; que demuestra la plasticidad del anillo de piperidina en una conformación "flexionada" o de "silla" . (el último término puede denotar una estructura que contiene un puente en el anillo cuando se denomina así, a diferencia de lo anterior).

NB aunque la conformación de ciclohexano , si se consideran tanto el hidrógeno en el enlace simple como el carbono implícito en el enlace punteado, no se muestran tan posicionados como lo estarían para el estado de menor energía inherente a las reglas que se aplican, internamente, a la molécula en sí misma: posibilidad de movimiento entre otros sitios de ligando putativos de tal manera, aquí con respecto a qué circunstancia permite describirlo como "flexionado", por lo tanto, significa que ha mostrado tendencia al cambio in situ dependiendo de su entorno y sitios adyacentes de interacción potencial en contra de su estado de menor energía.

El metilfenidato (y sus derivados) tienen dos centros quirales , lo que significa que él y cada uno de sus análogos tienen cuatro enantiómeros posibles , cada uno con diferentes farmacocinéticas y perfiles de unión al receptor. En la práctica, el metilfenidato se usa más comúnmente como pares de diastereómeros en lugar de enantiómeros individuales aislados o una mezcla de los cuatro isómeros. Las formas incluyen el racemato, el enantiopuro ( dextro o levo ) de sus estereoisómeros; eritro o treo (ya sea + o -) entre sus diastereoisómeros, los isómeros quirales S,S; S,R/R,S o R,R y, por último, los confórmeros isoméricos (que no son absolutos) de su anti- o gauche- rotámero. La variante con eficacia optimizada no es la marca genérica o farmacéutica común generalmente atestiguada (por ejemplo, Ritalin, Daytrana , etc.), sino el (R,R)-dextro-(+)- treo - anti (vendido como Focalin ), que tiene un perfil de unión igual o mejor que el de la cocaína . [b] (Nótese, sin embargo, la medida de discrepancia de cinco veces (5×) en la entropía de unión en su presunto sitio de unión compartido, lo que puede explicar el mayor potencial de abuso de la cocaína sobre el metilfenidato a pesar de la afinidad para asociarse; es decir, el último se disocia más fácilmente una vez unido a pesar de la eficacia para la unión. [c] ) Además, la energía para cambiar entre sus dos rotámeros implica la estabilización del enlace de hidrógeno entre la amina protonada (de un p K a 8,5 ) con el carbonilo del éster, lo que resulta en casos reducidos de interacciones "gauche—gauche" a través de su favorecimiento de la actividad del confórmero "anti" para las supuestas propiedades farmacocinéticas homergico-psicoestimulantes, postulando que se necesita un isómero conformacional inherente ("anti") para la actividad del diastereoisómero treo . [d]

También es de destacar que el metilfenidato en forma desmetilada es ácido; un metabolito (y precursor) conocido como ácido ritalínico . [8] Esto da el potencial de producir una forma de sal conjugada [9] protonada efectivamente por una sal casi químicamente duplicada/idéntica a su propia estructura; creando un "metilfenidato ritalínico ". [10]

Perfiles de unión a receptores de análogos de metilfenidato seleccionados

Arilosustituciones

Ambos análogos , 374 y 375 , mostraron una mayor potencia que el metilfenidato en la DAT. En una comparación adicional, el 375 (el 2-naftilo) fue además dos veces y media más potente que el 374 (el isómero 1-naftilo). [f]

Análogos intercambiados con arilo

HDMP-29, un análogo múltiple (aumentado múltiple) de los anillos de fenilo (a 2-naftaleno) y piperidina (a 2-pirrolidina). [11]

Variantes sustituidas por fenilo metilado con nitrógeno de piperidina

HDEP-28 , Naftidato de etilo.

Cicloalcanoextensiones, contracciones y derivadas modificadas

Azido-yodo-norte-análogos de bencilo

Estructuras de análogos azido-yodo- N -bencilo del metilfenidato con afinidades. [13]

Análogos adicionales de MPH unidos a nitrógeno y areno

Análogos de carbometoxi sustituidos con alquilo

Análogos rotacionales restringidos del metilfenidato (quinolizidinas)

Dos de los compuestos probados, los dos más débiles @ DAT y el segundo a los dos finales en la tabla a continuación, fueron diseñados para dilucidar la necesidad de ambos anillos restringidos en la eficacia de la siguiente serie de compuestos en la unión eliminando uno u otro de los dos anillos en su totalidad. El primero de los dos conserva el anillo de piperidina original que tenía con el metilfenidato, pero se le ha eliminado el anillo B restringido que es común a los análogos rotacionales restringidos del mismo. El siguiente carece del anillo de piperidina nativo del metilfenidato, pero mantiene el anillo que obstaculizaba la flexibilidad de la conformación original de MPH. Aunque su potencia en la unión es débil en comparación con la serie, y la potencia compartida es aproximadamente igual entre los dos, el último compuesto (el que se asemeja más a la clase de sustrato de los agentes liberadores dopaminérgicos similares a la fenmetrazina ) es 8,3 veces más potente en la captación de DA.

Varios MPHcongénereValores de afinidad que incluyen noradrenalina y serotonina.

Los valores de los derivados del dl - treo -metilfenidato son la media ( desviación estándar ) [17] de 3 a 6 determinaciones, o son la media de determinaciones duplicadas. Los valores de otros compuestos son la media-desviación estándar de 3 a 4 determinaciones cuando se indica, o son resultados de experimentos individuales que concuerdan con la literatura. Todos los experimentos de unión se realizaron por triplicado. [18]

El p -hidroximetilfenidato muestra una baja penetrabilidad cerebral, atribuida a que su grupo hidroxilo fenólico sufre ionización a pH fisiológico .

Véase también

Modelo molecular HDMP-28 superpuesto sobre β -CFT . cf. cocaína y la clase de drogas feniltropano , incluidos todos los subconjuntos de derivados relacionados con cualquiera de ellos en cuanto a su similitud con los análogos del metilfenidato.
Metilfenidato representado en 3D (en azul) superpuesto con un esqueleto de 1-(2-feniletil) piperazina (turquesa) que muestra el farmacóforo básico de 3 puntos compartido entre ellos y otros inhibidores de la recaptación de dopamina como 3C-PEP (que a su vez está estructuralmente relacionado con los compuestos estimulantes de GBR ).

Referencias

  1. ^ Klare H, Neudörfl JM, Brandt SD, Mischler E, Meier-Giebing S, Deluweit K, Westphal F, Laussmann T. Análisis de seis análogos de fenidato que 'mejoran neurológicamente'. Prueba de Drogas Anal . Marzo de 2017;9(3):423-435. Klare H, Neudörfl JM, Brandt SD, Mischler E, Meier-Giebing S, Deluweit K, et al. (Marzo de 2017). "Análisis de seis análogos de fenidato que 'mejoran neurológicamente'" (PDF) . Pruebas y análisis de drogas . 9 (3): 423–435. doi :10.1002/dta.2161. PMID  28067464.
  2. ^ Luethi D, Kaeser PJ, Brandt SD, Krähenbühl S, Hoener MC, Liechti ME. Perfil farmacológico de los medicamentos de diseño a base de metilfenidato. Neurofarmacología . 15 de mayo de 2018; 134 (Parte A): 133-140. Luethi D, Kaeser PJ, Brandt SD, Krähenbühl S, Hoener MC, Liechti ME (mayo de 2018). "Perfil farmacológico de los medicamentos de diseño a base de metilfenidato" (PDF) . Neurofarmacología . 134 (parte A): 133-140. doi :10.1016/j.neuropharm.2017.08.020. PMID  28823611. S2CID  207233576.
  3. ^ Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP. Uso de potenciadores cognitivos: metilfenidato y análogos. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2019 enero;23(1):3-15. Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP (enero de 2019). "Uso de potenciadores cognitivos: metilfenidato y análogos". Revista Europea de Ciencias Médicas y Farmacológicas . 23 (1): 3–15. doi :10.26355/eurrev_201901_16741. PMID  30657540. S2CID  58643522.
  4. ^ abc Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Nagafuji PM, Kelley CJ, Parrish D, et al. (enero de 2007). "Análogos alquílicos de metilfenidato de inicio de acción lento y larga duración con selectividad mejorada para el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (2): 219–32. doi :10.1021/jm0608614. PMID  17228864.
  5. ^ Misra M, Shi Q, Ye X, Gruszecka-Kowalik E, Bu W, Liu Z, Schweri MM, Deutsch HM, Venanzi CA (2010). "Estudios cuantitativos de la relación estructura-actividad de análogos del treo-metilfenidato". Bioorg Med Chem . 18 (20): 7221–38. doi :10.1016/j.bmc.2010.08.034. PMID  20846865.
  6. ^ Singh, Satendra; et al. (2000). "Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . Chem. Rev . 100 (3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  7. ^ abcdefgh Singh S (marzo de 2000). "Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . Chemical Reviews . 100 (3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  8. ^ Marchei E, Farré M, Pardo R, Garcia-Algar O, Pellegrini M, Pacifici R, Pichini S (abril de 2010). "Correlación entre las concentraciones de metilfenidato y ácido ritalínico en el líquido oral y el plasma". Química clínica . 56 (4): 585–92. doi : 10.1373/clinchem.2009.138396 . PMID  20167695.
  9. ^ US 20040180928, Gutman A, Zaltsman I, Shalimov A, Sotrihin M, Nisnevich G, Yudovich L, Fedotev I, "Proceso para la preparación de clorhidrato de dexmetilfenidato", publicado el 16 de septiembre de 2004, asignado a ISP Investments LLC 
  10. ^ US 6441178, Shahriari H, Gerard Z, Potter A, "Resolución de sal de ácido ritalínico", publicada el 27 de agosto de 2002, asignada a Medeva Europe Ltd 
  11. ^ Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, France JE, Gregg TC, Davies HM, Nader MA (octubre de 2003). "La eficacia reforzadora de los psicoestimulantes en monos rhesus: el papel de la farmacocinética y la farmacodinámica". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 307 (1): 356–66. doi :10.1124/jpet.103.049825. PMID  12954808. S2CID  5654856.
  12. ^ "Resumen del compuesto para CID 85054562". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  13. ^ ab Lapinsky DJ, Velagaleti R, Yarravarapu N, Liu Y, Huang Y, Surratt CK, et al. (enero de 2011). "Derivados azido-yodo-N-bencílicos de treo-metilfenidato (Ritalin, Concerta): diseño racional, síntesis, evaluación farmacológica y etiquetado de fotoafinidad del transportador de dopamina". Química bioorgánica y medicinal . 19 (1): 504–12. doi :10.1016/j.bmc.2010.11.002. PMC 3023924 . PMID  21129986. 
  14. ^ "ChEMBL1254008". Base de datos ChEMBL . Instituto Europeo de Bioinformática (EMBL-EBI).
  15. ^ "ChEMBL1255099". Base de datos ChEMBL . Instituto Europeo de Bioinformática (EMBL-EBI).
  16. ^ Kim DI, Deutsch HM, Ye X, Schweri MM (mayo de 2007). "Síntesis y farmacología de agentes de tratamiento del abuso de cocaína en sitios específicos: análogos de rotación restringida del metilfenidato". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (11): 2718–31. doi :10.1021/jm061354p. PMID  17489581.
  17. ^ Jaykaran (octubre de 2010). "¿"Media ± SEM" o "Media (DE)"?". Indian Journal of Pharmacology . 42 (5): 329. doi : 10.4103/0253-7613.70402 . PMC 2959222 . PMID  21206631. 
  18. ^ Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS (1996). "Afinidades de los derivados del metilfenidato por los transportadores de dopamina, noradrenalina y serotonina". Ciencias de la vida . 58 (12): 231–9. doi :10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID  8786705.

Notas

  1. ^ [6] ←Página n.° 1006 (página 82 del artículo) 2.ª fila, 1.º ¶ (ref. original: Bonnet, J.-J.; Benmansour, S.; Costenin, J.; Parker, EM; Cubeddu, LX J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990 , 253 , 1206)
  2. ^ [7] ←Página #1,005 (página 81 del artículo) §VI. ¶ Final.
  3. ^ [7] ←Página #1,006 (página 82 del artículo) 2da columna, final del primer ¶.
  4. ^ [7] ←Página #1,005 (página 81 del artículo) § final (§VI.) y página #1,006 (página 82 del artículo) columna izquierda (1.ª), primer ¶ y figura 51.
  5. ^ [7] ←Página #1,010 (página 86 del artículo) Tabla 47, Página #1,007 (página 83 del artículo) Figura 52
  6. ^ [7] ←Página #1,010 (página 86 del artículo) 2do ¶, líneas 2, 3 y 5.
  7. ^ [7] ←Página #1,010 (página 86 del artículo) Tabla 49, Página #1,007 (página 83 del artículo) Figura 54
  8. ^ [7] ←Página #1,010 (página 86 del artículo) Tabla 48, Página #1,007 (página 83 del artículo) Figura 53
  9. ^ [7] ←Página #1,011 (página 87 del artículo) Tabla 50, Página #1,007 (página 83 del artículo) Figura 55

Lectura adicional

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Metilfenidato .