Un canal de potasio sensible a ATP (o canal de K ATP ) es un tipo de canal de potasio que está controlado por nucleótidos intracelulares , ATP y ADP . Los canales de potasio sensibles a ATP están compuestos por subunidades de tipo K ir 6.x y subunidades del receptor de sulfonilurea (SUR), junto con componentes adicionales. [1] Los canales de K ATP están ampliamente distribuidos en las membranas plasmáticas ; [2] sin embargo, algunos también pueden encontrarse en membranas subcelulares. Estas últimas clases de canales de K ATP pueden clasificarse como sarcolemales ("sarcK ATP "), mitocondriales ("mitoK ATP ") o nucleares ("nucK ATP ").
Los canales de K ATP fueron identificados por primera vez en los miocitos cardíacos por Akinori Noma en Japón. [3] La actividad del canal de K ATP regulada por glucosa fue encontrada en las células beta pancreáticas por Frances Ashcroft en la Universidad de Oxford . [4] El cierre de los canales de K ATP conduce a un aumento de la secreción de insulina en las células beta y reduce la secreción de glucagón en las células alfa. [5]
Los ATP de SarcK se componen de ocho subunidades proteicas ( octámero ). Cuatro de ellas son miembros de la familia de canales de iones de potasio rectificadores de entrada K ir 6.x (ya sea K ir 6.1 o K ir 6.2 ), mientras que las otras cuatro son receptores de sulfonilurea ( SUR1 , SUR2A y SUR2B ). [6] Las subunidades K ir tienen dos tramos transmembrana y forman el poro del canal. Las subunidades SUR tienen tres dominios transmembrana adicionales y contienen dos dominios de unión a nucleótidos en el lado citoplasmático. [7] Estos permiten la regulación mediada por nucleótidos del canal de potasio y son fundamentales en sus funciones como sensor del estado metabólico. Estas subunidades SUR también son sensibles a las sulfonilureas, MgATP (la sal de magnesio del ATP) y algunos otros abridores de canales farmacológicos. Si bien todos los ATP de sarcK están formados por ocho subunidades en esta proporción de 4:4, su composición precisa varía según el tipo de tejido. [8]
Los ATP mitocondriales se identificaron por primera vez en 1991 mediante registros de un solo canal de la membrana mitocondrial interna. [9] La estructura molecular del ATP mitocondrial se entiende menos claramente que la del ATP sarcK . Algunos informes indican que el ATP mitocondrial cardíaco consta de subunidades K ir 6.1 y K ir 6.2, pero no de SUR1 ni de SUR2. [10] [11] Más recientemente, se descubrió que ciertos complejos multiproteicos que contienen succinato deshidrogenasa pueden proporcionar una actividad similar a la de los canales de ATP K. [12]
La presencia de ATP nucK fue confirmada por el descubrimiento de que parches aislados de la membrana nuclear poseen propiedades, tanto cinéticas como farmacológicas, similares a los canales de ATP K de la membrana plasmática . [13]
Se han identificado cuatro genes como miembros de la familia de genes K ATP . Los genes sur1 y kir6.2 se encuentran en chr11p15.1, mientras que los genes kir6.1 y sur2 residen en chr12p12.1. Los genes kir6.1 y kir6.2 codifican las subunidades formadoras de poros del canal K ATP , y las subunidades SUR están codificadas por el gen sur1 (SUR1) o por el empalme selectivo del gen sur2 (SUR2A y SUR2B). [14]
Los cambios en la transcripción de estos genes, y por lo tanto en la producción de canales de K ATP , están directamente relacionados con los cambios en el entorno metabólico. Los niveles elevados de glucosa , por ejemplo, inducen una disminución significativa del nivel de ARNm de kir6.2 , un efecto que puede revertirse con una menor concentración de glucosa. [15] De manera similar, 60 minutos de isquemia seguidos de 24 a 72 horas de reperfusión conducen a un aumento de la transcripción de kir6.2 en los miocitos del ventrículo izquierdo de la rata. [16]
Se ha propuesto un mecanismo para la reacción de K ATP de la célula a la hipoxia y la isquemia. [17] Los niveles bajos de oxígeno intracelular disminuyen la tasa metabólica al ralentizar el ciclo del TCA en las mitocondrias. Al no poder transferir electrones de manera eficiente, la relación intracelular NAD+ / NADH disminuye, lo que activa la fosfotidilinositol-3- quinasa y las quinasas reguladas por señales extracelulares. Esto, a su vez, regula positivamente la transcripción de c-jun , creando una proteína que se une al promotor sur2 . [ cita requerida ]
Una implicación importante del vínculo entre el estrés oxidativo celular y el aumento de la producción de K ATP es que la función general de transporte de potasio es directamente proporcional a la concentración de estos canales en la membrana. En casos de diabetes , los canales de K ATP no pueden funcionar correctamente y una marcada sensibilidad a la isquemia cardíaca leve y la hipoxia es resultado de la incapacidad de las células para adaptarse a condiciones oxidativas adversas. [18]
El grado en el que determinados compuestos pueden regular la apertura del canal K ATP varía según el tipo de tejido y, más específicamente, según el sustrato metabólico primario del tejido.
En las células beta pancreáticas , el ATP es la fuente metabólica primaria, y la relación ATP/ ADP determina la actividad del canal K ATP . En condiciones de reposo, los canales K ATP de rectificación débil hacia adentro en las células beta pancreáticas se activan espontáneamente, lo que permite que los iones de potasio fluyan fuera de la célula y mantengan un potencial de membrana en reposo negativo (ligeramente más positivo que el potencial de inversión K + ). [19] En presencia de un mayor metabolismo de la glucosa y, en consecuencia, mayores niveles relativos de ATP, los canales K ATP se cierran, lo que hace que el potencial de membrana de la célula se despolarice , activando los canales de calcio dependientes del voltaje y promoviendo así la liberación de insulina dependiente del calcio . [19] El cambio de un estado a otro ocurre rápidamente y de forma sincrónica, debido a la multimerización del extremo C entre las moléculas del canal K ATP próximas . [20]
Los cardiomiocitos , por otra parte, obtienen la mayor parte de su energía de los ácidos grasos de cadena larga y sus equivalentes acil- CoA . La isquemia cardíaca, al ralentizar la oxidación de los ácidos grasos, provoca una acumulación de acil-CoA e induce la apertura del canal de K ATP, mientras que los ácidos grasos libres estabilizan su conformación cerrada. Esta variación se demostró examinando ratones transgénicos , criados para tener canales de potasio insensibles al ATP. En el páncreas, estos canales siempre estaban abiertos, pero permanecían cerrados en las células cardíacas. [21] [22]
Cuando se produce una crisis energética celular, la función mitocondrial tiende a disminuir. Esto se debe a un potencial de membrana interno alterno, un transporte de iones transmembrana desequilibrado y una sobreproducción de radicales libres , entre otros factores. [8] En tal situación, los canales de ATP mitocondrialK se abren y se cierran para regular tanto la concentración interna de Ca 2+ como el grado de hinchamiento de la membrana. Esto ayuda a restablecer el potencial de membrana adecuado, lo que permite una mayor salida de H + , que continúa proporcionando el gradiente de protones necesario para la síntesis de ATP mitocondrial. Sin la ayuda de los canales de potasio, el agotamiento del fosfato de alta energía superaría la velocidad a la que se podría crear ATP contra un gradiente electroquímico desfavorable . [23]
Los canales de K ATP nucleares y sarcolemales también contribuyen a la resistencia y recuperación del estrés metabólico. Para conservar energía, los canales de K ATP sarcK se abren, reduciendo la duración del potencial de acción , mientras que los cambios en la concentración de Ca 2+ mediados por los canales de K ATP dentro del núcleo favorecen la expresión de genes de proteínas protectoras. [8]
La isquemia cardíaca, aunque no siempre es inmediatamente letal, suele provocar una muerte tardía de los cardiomiocitos por necrosis , lo que provoca una lesión permanente del músculo cardíaco. Un método, descrito por primera vez por Keith Reimer en 1986, consiste en someter el tejido afectado a breves períodos de isquemia no letales (3 a 5 minutos) antes de que se produzca la lesión isquémica mayor. Este procedimiento se conoce como preacondicionamiento isquémico ("IPC") y su eficacia deriva, al menos en parte, de la estimulación del canal K ATP . [ cita requerida ]
Tanto el ATP de sarcK como el ATP de mitoK son necesarios para que la IPC tenga sus efectos máximos. El bloqueo selectivo del ATP de mitoK con ácido 5-hidroxidecanoico ("5-HD") o MCC-134 [24] inhibe por completo la cardioprotección proporcionada por la IPC, y se ha demostrado que la inactivación genética de los genes del ATP de sarcK [25] en ratones aumenta el nivel basal de lesión en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se cree que esta protección basal es el resultado de la capacidad del ATP de sarcK de prevenir la sobrecarga celular de Ca 2+ y la depresión del desarrollo de fuerza durante la contracción muscular, conservando así los escasos recursos energéticos. [26]
La ausencia de ATP de sarcK , además de atenuar los beneficios de la IPC, perjudica significativamente la capacidad del miocito para distribuir adecuadamente el Ca 2+ , disminuyendo la sensibilidad a las señales nerviosas simpáticas y predisponiendo al sujeto a la arritmia y la muerte súbita. [27] De manera similar, el ATP de sarcK regula el tono del músculo liso vascular, y la eliminación de los genes kir6.2 o sur2 conduce al vasoespasmo de la arteria coronaria y a la muerte. [28]
Tras una exploración más profunda del papel del ATP de sarcK en la regulación del ritmo cardíaco , se descubrió que las formas mutantes del canal, en particular las mutaciones en la subunidad SUR2, eran responsables de la miocardiopatía dilatada , especialmente después de la isquemia/reperfusión. [29] Todavía no está claro si la apertura de los canales de K ATP tiene efectos completamente proarrítmicos o antiarrítmicos. El aumento de la conductancia de potasio debería estabilizar el potencial de membrana durante los insultos isquémicos, reduciendo la extensión del infarto y la actividad del marcapasos ectópico . Por otro lado, la apertura del canal de potasio acelera la repolarización del potencial de acción, posiblemente induciendo una reentrada arrítmica. [8]