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Peroxirredoxina

Las peroxirredoxinas ( Prxs , EC 1.11.1.15; símbolo de raíz HGNC PRDX ) son una familia ubicua de enzimas antioxidantes que también controlan los niveles de peróxido inducidos por citocinas y, por lo tanto, median la transducción de señales en células de mamíferos. Los miembros de la familia en humanos son PRDX1 , PRDX2 , PRDX3 , PRDX4 , PRDX5 y PRDX6 . La importancia fisiológica de las peroxirredoxinas está indicada por su abundancia relativa (una de las proteínas más abundantes en los eritrocitos después de la hemoglobina es la peroxirredoxina 2). Su función es la reducción de peróxidos, específicamente peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo y peroxinitrito. [1]

Clasificación

Los Prxs se dividían históricamente en tres clases (mecanicistas):

La designación de Prxs "1-Cys" y "2-Cys" se introdujo en 1994 [2] cuando se observó que, entre las 22 secuencias de Prx conocidas en ese momento, solo un residuo de Cys estaba absolutamente conservado; este es el residuo que ahora se reconoce como la cisteína peroxidática (requerida), C P . La segunda cisteína semiconservada observada en ese momento es la cisteína resoluble, C R , que forma un enlace disulfuro entre subunidades con C P en las Prxs generalizadas y abundantes a veces denominadas "Prxs 2-Cys típicas". Finalmente, se comprendió que el C R puede residir en múltiples posiciones en varios miembros de la familia Prx, lo que llevó a la adición de la categoría "Prx 2-Cys atípicas" (Prxs para las que hay un C R , pero no en la posición "típica", identificada originalmente).

Ahora se reconoce que los miembros de la familia se dividen en seis clases o subgrupos, designados como grupos Prx1 (esencialmente sinónimo de "2-Cys típico"), Prx5, Prx6, PrxQ, Tpx y AhpE. [3] [4] Ahora se reconoce que la existencia y ubicación de C R en los 6 grupos es heterogénea. Por lo tanto, aunque la designación "1-Cys Prx" se asoció originalmente con el grupo Prx6 basándose en la falta de un C R en PrxVI humano, y muchos miembros del grupo Prx6 parecen no tener un C R , hay miembros "1-Cys" en todos los subgrupos. Además, el C R puede ubicarse en 5 ubicaciones (conocidas) en la estructura, lo que produce un enlace disulfuro intersubunidad o intrasubunidad en la proteína oxidada (dependiendo de la ubicación de C R ). [5] Para ayudar con la identificación de nuevos miembros y el subgrupo al que pertenecen, se generó mediante análisis bioinformático una base de datos de búsqueda (el índice de clasificación PeroxiRedoxin ) que incluye secuencias Prx identificadas en GenBank (enero de 2008 a octubre de 2011) y está disponible públicamente. [6]

Ciclo catalítico

Los sitios activos de las peroxirredoxinas presentan un residuo de cisteína redox-activo (la cisteína peroxidática), que sufre oxidación a ácido sulfénico por el sustrato de peróxido. [1] El reciclaje del ácido sulfénico de nuevo a un tiol es lo que distingue a las tres clases de enzimas. Las peroxirredoxinas 2-Cys son reducidas por tioles como tiorredoxinas, proteínas similares a tiorredoxinas o posiblemente glutatión , mientras que las enzimas 1-Cys pueden ser reducidas por ácido ascórbico o glutatión en presencia de GST -π. [7] Utilizando estructuras cristalinas de alta resolución, se ha derivado un ciclo catalítico detallado para Prxs, [8] incluyendo un modelo para el estado oligomérico regulado redox propuesto para controlar la actividad enzimática. [9] Estas enzimas se inactivan por sobreoxidación (también conocida como hiperoxidación ) del tiol activo al ácido sulfínico (RSO 2 H). Este daño puede revertirse con sulfiredoxina . [1]

En las bacterias, las peroxirredoxinas se conocen con frecuencia como alquilhidroperóxido reductasa (AhpC). [10] Otros nombres incluyen antioxidante específico de tiol (TSA) y tiorredoxina peroxidasa (TPx). [11]

Los mamíferos expresan seis peroxirredoxinas: [1]

Regulación enzimática

Las peroxirredoxinas pueden regularse mediante fosforilación , estados redox como sulfonación, [1] acetilación , nitración , truncamiento y oligomerización.

Función

La peroxirredoxina se reduce por la tiorredoxina (Trx) después de reducir el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) en las siguientes reacciones: [1]

En términos químicos, estas reacciones se pueden representar:

La forma oxidada de Prx es inactiva en su actividad reductasa, pero puede funcionar como un chaperón molecular, [12] requiriendo la donación de electrones de Trx reducida para restaurar su actividad catalítica. [13]

La importancia fisiológica de las peroxirredoxinas se ilustra por su abundancia relativa (una de las proteínas más abundantes en los eritrocitos después de la hemoglobina es la peroxirredoxina 2 ), así como por estudios en ratones knock out . Los ratones que carecen de peroxirredoxina 1 o 2 desarrollan anemia hemolítica grave y están predispuestos a ciertos cánceres hematopoyéticos . Los ratones knock out de peroxirredoxina 1 tienen una reducción del 15% en la esperanza de vida. [14] Los ratones knock out de peroxirredoxina 6 son viables y no muestran una patología macroscópica obvia, pero son más sensibles a ciertas fuentes exógenas de estrés oxidativo, como la hiperoxia. [15] Los ratones knock out de peroxirredoxina 3 (peroxirredoxina de la matriz mitocondrial) son viables y no muestran una patología macroscópica obvia. Se propone que las peroxirredoxinas desempeñan un papel en la señalización celular al regular los niveles de H 2 O 2. [16]

Las peroxirredoxinas 2-Cys de las plantas se dirigen postraduccionalmente a los cloroplastos, [17] donde protegen la membrana fotosintética contra el daño fotooxidativo. [18] La expresión de genes nucleares depende de la señalización del cloroplasto al núcleo y responde a señales fotosintéticas, como la disponibilidad del aceptor en el fotosistema II y ABA. [19]

Reloj circadiano

Las peroxirredoxinas se han implicado en el reloj circadiano interno de 24 horas de muchos organismos. [1]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdefg Rhee, Sue Goo; Kil, In Sup (2017). "Múltiples funciones y regulación de las peroxirredoxinas de mamíferos". Revisión anual de bioquímica . 86 : 749–775. doi :10.1146/annurev-biochem-060815-014431. PMID  28226215.
  2. ^ Chae HZ, Robison K, Poole LB, Church G, Storz G, Rhee SG (1994). "Clonación y secuenciación de antioxidantes específicos de tiol del cerebro de mamíferos: la alquilhidroperóxido reductasa y los antioxidantes específicos de tiol definen una gran familia de enzimas antioxidantes". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (15): 7017–7021. Bibcode :1994PNAS...91.7017C. doi : 10.1073/pnas.91.15.7017 . PMC 44329 . PMID  8041738. 
  3. ^ Nelson KJ, Knutson ST, Soito L, Klomsiri C, Poole LB, Fetrow JS (marzo de 2011). "Análisis de la familia de peroxirredoxinas: uso de la estructura del sitio activo y la información de la secuencia para la clasificación global y el análisis de residuos". Proteins . 97 (3): 947–964. doi :10.1002/prot.22936. PMC 3065352 . PMID  21287625. 
  4. ^ Harper AF, Leuthaeuser JB, Babbitt PC, Morris JH, Ferrin TE, Poole LB, Fetrow JS (10 de febrero de 2017). "Atlas de peroxirredoxinas creado mediante un enfoque basado en perfiles de sitios activos para la agrupación funcionalmente relevante de proteínas". PLOS Comput Biol . 13 (2): e1005284. Bibcode :2017PLSCB..13E5284H. doi : 10.1371/journal.pcbi.1005284 . PMC 5302317. PMID  28187133 . 
  5. ^ Perkins, Arden; Nelson, Kimberly J.; Parsonage, Derek; Poole, Leslie B.; Karplus, P. Andrew (1 de agosto de 2015). "Peroxirredoxinas: guardianes contra el estrés oxidativo y moduladores de la señalización del peróxido". Tendencias en ciencias bioquímicas . 40 (8): 435–445. doi :10.1016/j.tibs.2015.05.001. ISSN  0968-0004. PMC 4509974 . PMID  26067716. 
  6. ^ Soito, Laura; Williamson, Chris; Knutson, Stacy T.; Fetrow, Jacquelyn S.; Poole, Leslie B.; Nelson, Kimberly J. (1 de enero de 2011). "PREX: índice de clasificación de peroxirredoxina, una base de datos de asignaciones de subfamilias en la diversa familia de peroxirredoxinas". Nucleic Acids Research . 39 (número de base de datos): D332–337. doi :10.1093/nar/gkq1060. ISSN  1362-4962. PMC 3013668 . PMID  21036863. 
  7. ^ Monteiro G, Horta BB, Pimenta DC, Augusto O, Netto LE (marzo de 2007). "La reducción de peroxirredoxinas 1-Cys por ascorbato cambia el paradigma antioxidante específico del tiol, revelando otra función de la vitamina C". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 104 (12): 4886–91. Bibcode :2007PNAS..104.4886M. doi : 10.1073/pnas.0700481104 . PMC 1829234 . PMID  17360337. 
  8. ^ Perkins, Arden; Parsonage, Derek; Nelson, Kimberly J.; Ogba, O. Maduka; Cheong, Paul Ha-Yeon; Poole, Leslie B.; Karplus, P. Andrew (4 de octubre de 2016). "Catálisis de peroxirredoxina a resolución atómica". Estructura . 24 (10): 1668–1678. doi :10.1016/j.str.2016.07.012. ISSN  1878-4186. PMC 5241139 . PMID  27594682. 
  9. ^ Wood ZA, Schröder E, Robin Harris J, Poole LB (enero de 2003). "Estructura, mecanismo y regulación de las peroxirredoxinas". Trends Biochem. Sci . 28 (1): 32–40. doi :10.1016/S0968-0004(02)00003-8. PMID  12517450.
  10. ^ Poole LB (enero de 2005). "Defensas bacterianas contra oxidantes: características mecanísticas de las peroxidasas basadas en cisteína y sus flavoproteínas reductasas". Arch. Biochem. Biophys . 433 (1): 240–54. doi :10.1016/j.abb.2004.09.006. PMID  15581580.
  11. ^ Chae HZ, Rhee SG (mayo de 1994). "Un antioxidante específico del tiol y homología de secuencia con varias proteínas de función desconocida". BioFactors . 4 (3–4): 177–80. PMID  7916964.
  12. ^ Wu, C; Dai, H; Yan, L; Liu, T; Cui, C; Chen, T; Li, H (julio de 2017). "Sulfonación de la cisteína resolutiva en la peroxirredoxina 1 humana: un análisis exhaustivo mediante espectrometría de masas". Free Radical Biology & Medicine . 108 : 785–792. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.341. PMC 5564515 . PMID  28450148. 
  13. ^ Pillay CS, Hofmeyr JH, Olivier BG, Snoep JL, Rohwer JM (enero de 2009). "¿Enzimas o parejas redox? La cinética de las reacciones de tiorredoxina y glutaredoxina en un contexto de biología de sistemas". Biochem. J . 417 (1): 269–75. doi :10.1042/BJ20080690. PMID  18694397.
  14. ^ Neumann CA, Krause DS, Carman CV, Das S, Dubey DP, Abraham JL, Bronson RT, Fujiwara Y, Orkin SH, Van Etten RA (julio de 2003). "Función esencial de la peroxirredoxina Prdx1 en la defensa antioxidante de los eritrocitos y la supresión tumoral". Nature . 424 (6948): 561–5. Bibcode :2003Natur.424..561N. doi :10.1038/nature01819. PMID  12891360. S2CID  3570549.
  15. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (agosto de 2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Free Radic. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  16. ^ Rhee SG, Kang SW, Jeong W, Chang TS, Yang KS, Woo HA (abril de 2005). "Función de mensajero intracelular del peróxido de hidrógeno y su regulación por peroxirredoxinas". Curr. Opin. Cell Biol . 17 (2): 183–9. doi :10.1016/j.ceb.2005.02.004. PMID  15780595.
  17. ^ Baier M, Dietz KJ (julio de 1997). "La peroxirredoxina 2-Cys BAS1 de la planta es una proteína de cloroplasto codificada en el núcleo: su regulación de expresión, origen filogenético e implicaciones para su función fisiológica específica en plantas". Plant J. 12 ( 1): 179–90. doi : 10.1046/j.1365-313X.1997.12010179.x . PMID  9263459.
  18. ^ Baier M, Dietz KJ (abril de 1999). "Función protectora de la peroxirredoxina de 2-cisteína del cloroplasto en la fotosíntesis. Evidencia de Arabidopsis transgénica". Plant Physiol . 119 (4): 1407–14. doi :10.1104/pp.119.4.1407. PMC 32026 . PMID  10198100. 
  19. ^ Baier M, Ströher E, Dietz KJ (agosto de 2004). "La disponibilidad de aceptores en el fotosistema I y ABA controlan la expresión nuclear de 2-Cys peroxirredoxina-A en Arabidopsis thaliana". Plant Cell Physiol . 45 (8): 997–1006. doi : 10.1093/pcp/pch114 . PMID  15356325.
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