Mientras que la vía CDP-colina, en la que la colina obtenida por consumo alimentario o por metabolismo de lípidos que contienen colina se convierte en PC, representa aproximadamente el 70% de la biosíntesis de PC en el hígado, se ha demostrado que la vía PEMT ha desempeñado un papel evolutivo crítico en el suministro de PC durante períodos de inanición. Además, la PC producida a través de PEMT desempeña una amplia gama de funciones fisiológicas, y se utiliza en la síntesis de colina, la estructura de la membrana de los hepatocitos , la secreción de bilis y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). [10] [11]
Nomenclatura
La fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa también se conoce como metiltransferasa de lípidos, LMTasa, metiltransferasa de fosfatidiletanolamina, fosfatidiletanolamina-N-metilasa y fosfatidiletanolamina-S-adenosilmetionina-metiltransferasa.
Función
La enzima PEMT convierte la fosfatidiletanolamina (PE) en fosfatidilcolina (PC) a través de tres metilaciones secuenciales por S-adenosil metionina (SAM). La enzima se encuentra en el retículo endoplasmático y en las membranas asociadas a las mitocondrias. Representa aproximadamente el 30 % de la biosíntesis de PC, y la vía CDP-colina, o de Kennedy, representa aproximadamente el 70 %. [10] La PC, que suele ser el fosfolípido más abundante en animales y plantas, representa más de la mitad de los fosfolípidos de la membrana celular y aproximadamente el 30 % de todo el contenido lipídico celular. Por lo tanto, la vía PEMT es crucial para mantener la integridad de la membrana. [12]
La PC producida a través de la vía PEMT puede ser degradada por las fosfolipasas C / D , lo que da lugar a la formación de novo de colina. Por lo tanto, la vía PEMT contribuye a mantener la función cerebral y hepática y el metabolismo energético a gran escala en el cuerpo. [7] [10]
Las moléculas de PC producidas por la metilación de PE catalizada por PEMT son más diversas y tienden a contener especies poliinsaturadas de cadena más larga y más araquidonato , mientras que las producidas a través de la vía CDP-colina generalmente están compuestas de cadenas saturadas de longitud media. [13]
Una vía importante para la utilización de PC hepática es la secreción de bilis en el intestino. [7] La actividad de PEMT también determina la secreción normal de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado. [14] [15] La PEMT también es una fuente y regulador importante de la homocisteína plasmática , que puede secretarse o convertirse en metionina o cisteína . [16]
Mecanismo
El mecanismo exacto por el cual la PEMT cataliza la metilación secuencial de PE por tres moléculas de SAM para formar PC sigue siendo desconocido. Los análisis cinéticos, así como la secuenciación de aminoácidos y genes , han arrojado algo de luz sobre cómo funciona la enzima. Los estudios sugieren que un único sitio de unión del sustrato une los tres fosfolípidos metilados por la PEMT: PE, fosfatidil-monometiletanolamina (PMME) y fosfatidil-dimetiletanolamina. Se ha demostrado que la primera metilación, la de PE a PMME, es el paso limitante de la velocidad en la conversión de PE a PC. Se sospecha que la estructura o conformación específica adoptada por la PE tiene una menor afinidad por el sitio activo de la PEMT; en consecuencia, tras la metilación, la PMME se convertiría inmediatamente en PDME y la PDME en PC, a través de un mecanismo Bi-Bi o ping-pong antes de que otra molécula de PE pudiera entrar en el sitio activo. [7] [17] [18]
Estructura
La purificación de PEMT por Neale D. Ridgway y Dennis E. Vance en 1987 produjo una proteína de 18,3 kDa. [19] La clonación, secuenciación y expresión subsiguientes del ADNc de PEMT dieron como resultado una proteína de 22,3 kDa y 199 aminoácidos. [20] Aunque se desconoce la estructura enzimática, se propone que PEMT contiene cuatro regiones hidrofóbicas que atraviesan la membrana, con sus extremos C y N en el lado citosólico de la membrana del RE. Los estudios cinéticos indican un sitio de unión común para los sustratos PE, PMME y PDME. [7] Se han identificado motivos de unión de SAM tanto en la tercera como en la cuarta secuencia transmembrana . La mutagénesis dirigida al sitio ha señalado que los residuos Gly98, Gly100, Glu180 y Glu181 son esenciales para la unión de SAM en el sitio activo. [21]
Regulación
La actividad de la PEMT no está relacionada con la masa de la enzima, sino que está regulada por el suministro de sustratos, entre ellos PE, así como PMME, PDME y SAM. Los niveles bajos de sustrato inhiben la PEMT. La enzima está regulada además por la S-adenosilhomocisteína producida después de cada metilación. [18] [22] [23]
La expresión del gen PEMT está regulada por factores de transcripción , entre ellos la proteína activadora 1 (AP-1) y Sp1 . Sp1 es un regulador negativo de la transcripción de PEMT, pero es un regulador positivo de la transcripción de la colina-fosfato citidiltransferasa (CT). [7] [24] Este es uno de los varios ejemplos de la regulación recíproca de PEMT y CT en las vías PEMT y CDP-colina. También se ha demostrado que el estrógeno es un regulador positivo de la transcripción de PEMT en los hepatocitos. La ablación del sitio de unión del estrógeno en la región promotora de PEMT puede aumentar el riesgo de esteatosis hepática por deficiencia de colina. [25]
Relevancia de la enfermedad
Descripción general de las funciones biológicas y la regulación de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT)
Hígado
La deficiencia de PEMT en ratones, inducida genéticamente por la inactivación del gen PEMT , produjo un efecto mínimo en los niveles de PE y PC. Sin embargo, al ser alimentados con una dieta deficiente en colina, los ratones desarrollaron una insuficiencia hepática grave. El rápido agotamiento de PC debido a la secreción biliar de PC, así como la pérdida de proteínas por la pérdida de integridad de la membrana debido a la disminución de las proporciones PC/PE, llevaron a esteatosis y esteatohepatitis . [10] [26] [27] [28]
Una sustitución de Val a Met en el residuo 175, que conduce a una actividad PEMT reducida, se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [29] Esta sustitución también se ha relacionado con una mayor frecuencia de esteatohepatitis no alcohólica. [30]
Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (G a C) en la región promotora del PEMT contribuye al desarrollo de disfunción orgánica junto con una dieta baja en colina. [31]
Enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis
La PEMT modula los niveles de homocisteína plasmática sanguínea , que se secreta o se convierte en metionina o cisteína. Los niveles elevados de homocisteína están relacionados con enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis , en particular la enfermedad de la arteria coronaria . [32] La deficiencia de PEMT previene la aterosclerosis en ratones alimentados con dietas ricas en grasas y colesterol. [33] Esto se debe en gran medida a los niveles más bajos de lípidos VLDL en los ratones deficientes en PEMT. [34] Además, el contenido reducido de lípidos (PC) en las VLDL provoca cambios en la estructura de las lipoproteínas que permiten que se eliminen más rápidamente en los ratones deficientes en PEMT. [7]
Obesidad y resistencia a la insulina
Se ha demostrado que los ratones deficientes en PEMT alimentados con dietas ricas en grasas resisten el aumento de peso y están protegidos de la resistencia a la insulina . Una posible razón para este fenómeno es que estos ratones, que muestran un comportamiento hipermetabólico , dependen más de la glucosa que de las grasas para obtener energía. [35] Se concluyó que la falta de colina resultó en la falta de aumento de peso, respaldada por el hecho de que la PC producida a través de la vía PEMT puede usarse para formar colina. [36]
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133027 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000301 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ Vance DE, Li Z, Jacobs RL (noviembre de 2007). "Fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa hepática: funciones inesperadas en la bioquímica y la fisiología animal". The Journal of Biological Chemistry . 282 (46): 33237–41. doi : 10.1074/jbc.R700028200 . PMID 17881348.
^ "EC 2.1.1.17". Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular . Facultad de Ciencias Biológicas y Químicas, Queen Mary, Universidad de Londres. 17 de febrero de 2014. Consultado el 25 de febrero de 2014 .
^ abcdefg Vance DE (marzo de 2013). "Funciones fisiológicas de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1831 (3): 626–32. doi :10.1016/j.bbalip.2012.07.017. PMID 22877991.
^ "Entrez Gene: PEMT".
^ Walkey CJ, Shields DJ, Vance DE (enero de 1999). "Identificación de tres nuevos ADNc para la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa humana y localización del gen humano en el cromosoma 17p11.2". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1436 (3): 405–12. doi :10.1016/s0005-2760(98)00147-7. PMID 9989271.
^ abcd Vance DE (junio de 2014). "Metilación de fosfolípidos en mamíferos: de la bioquímica a la función fisiológica". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1838 (6): 1477–87. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.10.018 . PMID 24184426.
^ Jackowski S, Fagone P (enero de 2005). "CTP: Fosfocolina citidiltransferasa: allanando el camino desde el gen hasta la membrana". The Journal of Biological Chemistry . 280 (2): 853–6. doi : 10.1074/jbc.R400031200 . PMID 15536089.
^ Christie, William W., ed. (16 de septiembre de 2013). "Fosfatidilcolina y lípidos relacionados". Biblioteca de lípidos de la AOCS . AOCS. Archivado desde el original el 11 de diciembre de 2014. Consultado el 13 de febrero de 2014 .
^ DeLong CJ, Shen YJ, Thomas MJ, Cui Z (octubre de 1999). "Distinción molecular de la síntesis de fosfatidilcolina entre la vía CDP-colina y la vía de metilación de la fosfatidiletanolamina". The Journal of Biological Chemistry . 274 (42): 29683–8. doi : 10.1074/jbc.274.42.29683 . PMID 10514439.
^ Yao ZM, Vance DE (febrero de 1988). "La síntesis activa de fosfatidilcolina es necesaria para la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad de los hepatocitos de rata". The Journal of Biological Chemistry . 263 (6): 2998–3004. doi : 10.1016/S0021-9258(18)69166-5 . PMID 3343237.
^ Vance JE, Vance DE (agosto de 1985). "El papel de la biosíntesis de fosfatidilcolina en la secreción de lipoproteínas de los hepatocitos". Revista Canadiense de Bioquímica y Biología Celular . 63 (8): 870–81. doi :10.1139/o85-108. PMID 3904950.
^ Refsum H, Ueland PM, Nygård O, Vollset SE (1998). "Homocisteína y enfermedades cardiovasculares". Revista Anual de Medicina . 49 : 31–62. doi :10.1146/annurev.med.49.1.31. PMID 9509248.
^ Ridgway ND, Vance DE (noviembre de 1988). "Mecanismo cinético de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 263 (32): 16864–71. doi : 10.1016/S0021-9258(18)37471-4 . PMID 3182819.
^ ab Ridgway ND, Yao Z, Vance DE (enero de 1989). "Niveles de fosfatidiletanolamina y regulación de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 264 (2): 1203–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85072-X . PMID 2910850.
^ Ridgway ND, Vance DE (diciembre de 1987). "Purificación de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa de hígado de rata". The Journal of Biological Chemistry . 262 (35): 17231–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45514-7 . PMID 3680298.
^ Cui Z, Vance JE, Chen MH, Voelker DR, Vance DE (agosto de 1993). "Clonación y expresión de una nueva fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa. Un marcador bioquímico y citológico específico para una fracción de membrana única en el hígado de rata". The Journal of Biological Chemistry . 268 (22): 16655–63. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85468-6 . PMID 8344945.
^ Shields DJ, Altarejos JY, Wang X, Agellon LB, Vance DE (septiembre de 2003). "Disección molecular del sitio de unión de la S-adenosilmetionina de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35826–36. doi : 10.1074/jbc.M306308200 . PMID 12842883.
^ Sundler R, Akesson B (mayo de 1975). "Regulación de la biosíntesis de fosfolípidos en hepatocitos de rata aislados. Efecto de diferentes sustratos". The Journal of Biological Chemistry . 250 (9): 3359–67. doi : 10.1016/S0021-9258(19)41523-8 . PMID 1123345.
^ Vance DE, Ridgway ND (1988). "La metilación de la fosfatidiletanolamina". Progreso en la investigación de lípidos . 27 (1): 61–79. doi :10.1016/0163-7827(88)90005-7. PMID 3057511.
^ Cole LK, Vance DE (abril de 2010). "Un papel para Sp1 en la regulación transcripcional de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa en el hígado y en los adipocitos 3T3-L1". The Journal of Biological Chemistry . 285 (16): 11880–91. doi : 10.1074/jbc.M110.109843 . PMC 2852925 . PMID 20150657.
^ Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA, Patel M, Davis IJ, Zeisel SH (enero de 2011). "La regulación aberrante de estrógenos de PEMT resulta en disfunción hepática asociada a deficiencia de colina". The Journal of Biological Chemistry . 286 (2): 1649–58. doi : 10.1074/jbc.M110.106922 . PMC 3020773 . PMID 21059658.
^ Walkey CJ, Yu L, Agellon LB, Vance DE (octubre de 1998). "Importancia bioquímica y evolutiva de la metilación de fosfolípidos". The Journal of Biological Chemistry . 273 (42): 27043–6. doi : 10.1074/jbc.273.42.27043 . PMID 9765216.
^ Smit JJ, Schinkel AH, Oude Elferink RP, Groen AK, Wagenaar E, van Deemter L, Mol CA, Ottenhoff R, van der Lugt NM, van Roon MA (noviembre de 1993). "La alteración homocigótica del gen de la P-glicoproteína mdr2 murina conduce a una ausencia completa de fosfolípidos en la bilis y a enfermedad hepática". Cell . 75 (3): 451–62. doi :10.1016/0092-8674(93)90380-9. PMID 8106172. S2CID 29083916.
^ Li Z, Agellon LB, Allen TM, Umeda M, Jewell L, Mason A, Vance DE (mayo de 2006). "La relación entre fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina influye en la integridad de la membrana y la esteatohepatitis". Metabolismo celular . 3 (5): 321–31. doi : 10.1016/j.cmet.2006.03.007 . PMID 16679290.
^ Song J, da Costa KA, Fischer LM, Kohlmeier M, Kwock L, Wang S, Zeisel SH (agosto de 2005). "Polimorfismo del gen PEMT y susceptibilidad a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)". FASEB Journal . 19 (10): 1266–71. doi : 10.1096/fj.04-3580com . PMC 1256033 . PMID 16051693.
^ Zeisel, SH (2006). "Las personas con hígado graso tienen más probabilidades de tener el SNP rs7946 de PEMT, pero las poblaciones con el alelo mutante no tienen hígado graso". The FASEB Journal . 20 (12): 2181–2182. doi : 10.1096/fj.06-1005ufm . S2CID 46795131.
^ da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH (julio de 2006). "Los polimorfismos genéticos comunes afectan el requerimiento humano del nutriente colina". FASEB Journal . 20 (9): 1336–44. doi : 10.1096/fj.06-5734com . PMC 1574369 . PMID 16816108.
^ Robinson, Killian H. (2001). "Homocisteína y enfermedad de la arteria coronaria". En Carmel, Ralph; Jacobsen, Ralph Carmel (eds.). Homocisteína en la salud y la enfermedad . Cambridge: Cambridge University Press. págs. 371–383.
^ Zhao Y, Su B, Jacobs RL, Kennedy B, Francis GA, Waddington E, Brosnan JT, Vance JE, Vance DE (septiembre de 2009). "La falta de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa altera los fosfolípidos plasmáticos de VLDL y atenúa la aterosclerosis en ratones". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 29 (9): 1349–55. doi : 10.1161/ATVBAHA.109.188672 . PMID 19520976.
^ Noga AA, Zhao Y, Vance DE (noviembre de 2002). "Un requerimiento inesperado de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa en la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad". The Journal of Biological Chemistry . 277 (44): 42358–65. doi : 10.1074/jbc.M204542200 . PMID 12193594.
^ Jacobs RL, Zhao Y, Koonen DP, Sletten T, Su B, Lingrell S, Cao G, Peake DA, Kuo MS, Proctor SD, Kennedy BP, Dyck JR, Vance DE (julio de 2010). "La síntesis de colina de novo alterada explica por qué los ratones deficientes en fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa están protegidos de la obesidad inducida por la dieta". The Journal of Biological Chemistry . 285 (29): 22403–13. doi : 10.1074/jbc.M110.108514 . PMC 2903412 . PMID 20452975.
^ Zeisel, Steven H. (1987). "Fosfatidilcolina: precursor endógeno de la colina". En Hanin, Israel; Ansell, Gordon Brian (eds.). Lecitina: aspectos tecnológicos, biológicos y terapéuticos . Nueva York: Plenum Press. págs. 107–120.
^ Wu G, Zhang L, Li T, Zuniga A, Lopaschuk GD, Li L, Jacobs RL, Vance DE (enero de 2013). "La suplementación con colina promueve la resistencia a la insulina hepática en ratones deficientes en fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa a través de una mayor acción del glucagón". The Journal of Biological Chemistry . 288 (2): 837–47. doi : 10.1074/jbc.M112.415117 . PMC 3543033 . PMID 23179947.
^ Hörl G, Wagner A, Cole LK, Malli R, Reicher H, Kotzbeck P, Köfeler H, Höfler G, Frank S, Bogner-Strauss JG, Sattler W, Vance DE, Steyrer E (mayo de 2011). "La síntesis secuencial y la metilación de la fosfatidiletanolamina promueven la biosíntesis y la estabilidad de las gotas de lípidos en cultivos de tejidos e in vivo". The Journal of Biological Chemistry . 286 (19): 17338–50. doi : 10.1074/jbc.M111.234534 . PMC 3089575 . PMID 21454708.
Lectura adicional
Hirata F, Viveros OH, Diliberto EJ, Axelrod J (abril de 1978). "Identificación y propiedades de dos metiltransferasas en la conversión de fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 75 (4): 1718–21. Bibcode :1978PNAS...75.1718H. doi : 10.1073/pnas.75.4.1718 . PMC 392410 . PMID 25437.
Morgan TE (marzo de 1969). "Aislamiento y caracterización de la N-metiltransferasa lipídica del pulmón de perro". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 178 (1): 21–34. doi :10.1016/0005-2744(69)90128-4. PMID 5773456.
Schneider WJ, Vance DE (mayo de 1979). "Conversión de fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina en hígado de rata. Purificación parcial y caracterización de las actividades enzimáticas". The Journal of Biological Chemistry . 254 (10): 3886–91. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50670-0 . PMID 438165.
Zemunik T, Boban M, Lauc G, Janković S, Rotim K, Vatavuk Z, Bencić G, Dogas Z, Boraska V, Torlak V, Susac J, Zobić I, Rudan D, Pulanić D, Modun D, Mudnić I, Gunjaca G, Budimir D, Hayward C, Vitart V, Wright AF, Campbell H, Rudan I (febrero de 2009). "Estudio de asociación de rasgos bioquímicos en todo el genoma en la isla de Korcula, Croacia". Revista Médica Croata . 50 (1): 23–33. doi :10.3325/cmj.2009.50.23. PMC 2657564 . PMID 19260141.
Mostowska A, Hozyasz KK, Wojcicki P, Dziegelewska M, Jagodzinski PP (diciembre de 2010). "Asociaciones de polimorfismos de genes del metabolismo del folato y la colina con hendiduras orofaciales". Journal of Medical Genetics . 47 (12): 809–15. doi :10.1136/jmg.2009.070029. PMID 19737740. S2CID 206999392.
Song J, da Costa KA, Fischer LM, Kohlmeier M, Kwock L, Wang S, Zeisel SH (agosto de 2005). "Polimorfismo del gen PEMT y susceptibilidad a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)". FASEB Journal . 19 (10): 1266–71. doi : 10.1096/fj.04-3580com . PMC 1256033 . PMID 16051693.
Ivanov A, Nash-Barboza S, Hinkis S, Caudill MA (febrero de 2009). "Las variantes genéticas en la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa y la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa influyen en los biomarcadores del metabolismo de la colina cuando se restringe la ingesta de folato". Journal of the American Dietetic Association . 109 (2): 313–8. doi :10.1016/j.jada.2008.10.046. PMC 2655101 . PMID 19167960.
da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH (julio de 2006). "Los polimorfismos genéticos comunes afectan el requerimiento humano del nutriente colina". FASEB Journal . 20 (9): 1336–44. doi : 10.1096/fj.06-5734com . PMC 1574369 . PMID 16816108.
Saito A, Kawamoto M, Kamatani N (junio de 2009). "Estudio de asociación entre polimorfismos de un solo nucleótido en 199 genes relacionados con fármacos y rasgos cuantitativos medidos comúnmente en 752 sujetos japoneses sanos". Journal of Human Genetics . 54 (6): 317–23. doi : 10.1038/jhg.2009.31 . PMID 19343046.
Vance DE, Walkey CJ, Cui Z (septiembre de 1997). "Fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa del hígado". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 1348 (1–2): 142–50. doi :10.1016/s0005-2760(97)00108-2. PMID 9370326.
Dong H, Wang J, Li C, Hirose A, Nozaki Y, Takahashi M, Ono M, Akisawa N, Iwasaki S, Saibara T, Onishi S (mayo de 2007). "El polimorfismo de un solo nucleótido V175M del gen de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa confiere susceptibilidad a la EHNA en la población japonesa". Journal of Hepatology . 46 (5): 915–20. doi :10.1016/j.jhep.2006.12.012. PMID 17391797.
Resseguie M, Song J, Niculescu MD, da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH (agosto de 2007). "La expresión del gen de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT) es inducida por el estrógeno en hepatocitos primarios humanos y de ratón". FASEB Journal . 21 (10): 2622–32. doi : 10.1096/fj.07-8227com . PMC 2430895 . PMID 17456783.
Li H, Zhang H, Liu L, Ju G, Jin S, Ye L, Zhang X, Wei J (septiembre de 2009). "No hay asociación del SNP rs4646396 en el locus PEMT con la esquizofrenia en una muestra de casos y controles chinos". Psychiatry Research . 169 (2): 176–7. doi :10.1016/j.psychres.2008.11.004. PMID 19647326. S2CID 27442404.
Caudill MA, Dellschaft N, Solis C, Hinkis S, Ivanov AA, Nash-Barboza S, Randall KE, Jackson B, Solomita GN, Vermeylen F (abril de 2009). "La ingesta de colina, la riboflavina plasmática y el genotipo de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa G5465A predicen la homocisteína plasmática en hombres mexicano-estadounidenses con deficiencia de folato y con el genotipo de la metilentetrahidrofolato reductasa 677TT". The Journal of Nutrition . 139 (4): 727–33. doi :10.3945/jn.108.100222. PMC 2714377 . PMID 19211833.
Shields DJ, Lingrell S, Agellon LB, Brosnan JT, Vance DE (julio de 2005). "Regulación independiente de la localización de la secreción de homocisteína por la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 280 (29): 27339–44. doi : 10.1074/jbc.M504658200 . PMID 15927961.
Liu Y, Zhang H, Ju G, Zhang X, Xu Q, Liu S, Yu Y, Shi J, Boyle S, Wang Z, Shen Y, Wei J (septiembre de 2007). "Un estudio del gen PEMT en la esquizofrenia". Neuroscience Letters . 424 (3): 203–6. doi :10.1016/j.neulet.2007.07.038. PMID 17720317. S2CID 25016660.
Shields DJ, Altarejos JY, Wang X, Agellon LB, Vance DE (septiembre de 2003). "Disección molecular del sitio de unión de la S-adenosilmetionina de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35826–36. doi : 10.1074/jbc.M306308200 . PMID 12842883.
Xu X, Gammon MD, Zeisel SH , Lee YL, Wetmur JG, Teitelbaum SL, Bradshaw PT, Neugut AI, Santella RM, Chen J (junio de 2008). "Metabolismo de la colina y riesgo de cáncer de mama en un estudio poblacional". FASEB Journal . 22 (6): 2045–52. doi : 10.1096/fj.07-101279 . PMC 2430758. PMID 18230680 .
Tessitore L, Marengo B, Vance DE, Papotti M, Mussa A, Daidone MG, Costa A (2003). "Expresión de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa en carcinomas hepatocelulares humanos". Oncología . 65 (2): 152–8. doi :10.1159/000072341. PMID 12931022. S2CID 21182670.
Jun DW, Han JH, Jang EC, Kim SH, Kim SH, Jo YJ, Park YS, Chae JD (junio de 2009). "Polimorfismos del gen de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales y del gen de la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa en la enfermedad del hígado graso alcohólico y no alcohólico en coreanos". Revista Europea de Gastroenterología y Hepatología . 21 (6): 667–72. doi :10.1097/MEG.0b013e3283196adc. PMID 19262398. S2CID 3002082.
Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM, Ballantyne CM, Marian AJ (2009). "Análisis genético de candidatos de colesterol de lipoproteína de alta densidad plasmática y gravedad de la aterosclerosis coronaria". BMC Medical Genetics . 10 : 111. doi : 10.1186/1471-2350-10-111 . PMC 2775733 . PMID 19878569.
