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ciclofilina

Las ciclofilinas (CYP) son una familia de proteínas que reciben su nombre por su capacidad para unirse a la ciclosporina (ciclosporina A), un inmunosupresor que generalmente se usa para suprimir el rechazo después de trasplantes de órganos internos . [1] Se encuentran en todos los ámbitos de la vida. Estas proteínas tienen actividad peptidil prolil isomerasa , que cataliza la isomerización de enlaces peptídicos de la forma trans a la forma cis en los residuos de prolina y facilita el plegamiento de proteínas .

La ciclofilina A es una proteína citosólica y muy abundante. La proteína pertenece a una familia de isoenzimas , incluidas las ciclofilinas B y C, y la proteína relacionada con la ciclofilina de las células asesinas naturales . [2] [3] [4] Se han encontrado isoformas importantes dentro de células individuales, incluso dentro del retículo endoplásmico , y algunas incluso se secretan .

ciclofilinas de mamíferos

Los genes humanos que codifican proteínas que contienen el dominio ciclofilina incluyen:

ciclofilina A

Ciclofilina A + péptido VIH (verde), Humano.

La ciclofilina A (CYPA), también conocida como peptidilprolil isomerasa A (PPIA), que se encuentra en el citosol , tiene una estructura de barril beta con dos hélices alfa y una lámina beta . Otras ciclofilinas tienen estructuras similares a la ciclofilina A. El complejo ciclosporina-ciclofilina A inhibe una fosfatasa dependiente de calcio / calmodulina , la calcineurina , cuya inhibición se cree que suprime el rechazo de órganos al detener la producción de las moléculas proinflamatorias TNF alfa e interleucina. 2 .

También se sabe que la ciclofilina A es reclutada por la poliproteína Gag durante la infección por el virus VIH-1 , y su incorporación a nuevas partículas virales es esencial para la infectividad del VIH-1. [5]

ciclofilina D

La ciclofilina D (PPIF, tenga en cuenta que la literatura es confusa, la ciclofilina mitocondrial está codificada por el gen PPIF), que se encuentra en la matriz de las mitocondrias , es solo un componente modulador, pero puede o no ser un componente estructural de la transición de la permeabilidad mitocondrial. poro . [6] [7] La ​​apertura de los poros aumenta la permeabilidad de la membrana interna mitocondrial , permite la entrada de moléculas citosólicas a la matriz mitocondrial , aumenta el volumen de la matriz y altera la membrana externa mitocondrial. Como resultado, las mitocondrias sufren un trastorno funcional, por lo que la apertura del poro juega un papel importante en la muerte celular . Se cree que la ciclofilina D regula la apertura del poro porque la ciclosporina A, que se une a CyP-D, inhibe la apertura del poro.

Sin embargo, las mitocondrias obtenidas de los quistes de Artemia franciscana no exhiben el poro de transición de permeabilidad mitocondrial [8] [9]

Significación clínica

Enfermedades

La sobreexpresión de ciclofilina A se ha relacionado con una mala respuesta a enfermedades inflamatorias, la progresión o metástasis del cáncer y el envejecimiento. [10]

Las ciclofilinas como dianas farmacológicas

Se están desarrollando inhibidores de la ciclofilina, como la ciclosporina , para tratar enfermedades neurodegenerativas . [11] La inhibición de la ciclofilina también puede ser una terapia para las enfermedades hepáticas. [12]

Referencias

  1. ^ Stamnes MA, Rutherford SL, Zuker CS (septiembre de 1992). "Ciclofilinas: una nueva familia de proteínas implicadas en el plegamiento intracelular". Tendencias Cell Biol . 2 (9): 272–6. doi :10.1016/0962-8924(92)90200-7. PMID  14731520.
  2. ^ Trandinh CC, Pao GM, Saier MH (diciembre de 1992). "Relaciones estructurales y evolutivas entre las inmunofilinas: dos familias ubicuas de peptidil-prolil cis-trans isomerasas". FASEB J. 6 (15): 3410–20. doi : 10.1096/fasebj.6.15.1464374 . PMID  1464374. S2CID  30435500.
  3. ^ Galat A (septiembre de 1993). "Peptidilprolina cis-trans-isomerasas: inmunofilinas". EUR. J. Bioquímica . 216 (3): 689–707. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18189.x . PMID  8404888.
  4. ^ Hacker J, Fischer G (noviembre de 1993). "Inmunofilinas: relación estructura-función y posible papel en la patogenicidad microbiana". Mol. Microbiol . 10 (3): 445–56. doi :10.1111/j.1365-2958.1993.tb00917.x. PMID  7526121. S2CID  13160331.
  5. ^ Thali M, Bukovsky A, Kondo E, et al. (24 de noviembre de 1994). "Asociación funcional de ciclofilina A con viriones del VIH-1". Naturaleza . 372 (6504): 363–365. Código Bib :1994Natur.372..363T. doi :10.1038/372363a0. PMID  7969495. S2CID  4371206.
  6. ^ Basso E, Fante L, Fowlkes J, Petronilli V, Forte MA, Bernardi P (mayo de 2005). "Propiedades del poro de transición de permeabilidad en mitocondrias desprovistas de ciclofilina D". J. Biol. química . 280 (19): 18558–61. doi : 10.1074/jbc.C500089200 . PMID  15792954.
  7. ^ Doczi J, Turiák L, Vajda S, et al. (febrero de 2011). "Contribución compleja de la ciclofilina D a la transición de permeabilidad inducida por Ca2 + en las mitocondrias cerebrales, en relación con el estado bioenergético". J. Biol. química . 286 (8): 6345–53. doi : 10.1074/jbc.M110.196600 . PMC 3057831 . PMID  21173147. 
  8. ^ Menze MA, Hutchinson K, Laborde SM, Hand SC (julio de 2005). "Transición de la permeabilidad mitocondrial en el crustáceo Artemia franciscana: ausencia de un poro regulado por calcio ante el almacenamiento profundo de calcio". Soy. J. Physiol. Regul. Integral comp. Fisiol . 289 (1): R68–76. doi :10.1152/ajpregu.00844.2004. PMID  15718386. S2CID  8352110.
  9. ^ Konràd C, Kiss G, Töröcsik B, et al. (Marzo de 2011). "Una secuencia distinta en la translocasa de nucleótidos de adenina de embriones de Artemia franciscana se asocia con insensibilidad al bongkrekato y efectos atípicos de los nucleótidos de adenina sobre la absorción y el secuestro de Ca2+". FEBS J. 278 (5): 822–36. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.08001.x . PMID  21205213.
  10. ^ Nigro, P; Pompilio, G; Capogrossi, MC (2013). "Ciclofilina A: un actor clave en las enfermedades humanas". Muerte celular y enfermedad . 4 (10): e888. doi :10.1038/cddis.2013.410. PMC 3920964 . PMID  24176846. 
  11. ^ J&J se enfoca en enfermedades degenerativas en una asociación con inhibidores de ciclofilina. Dan Stanton. 08-dic-2015
  12. ^ Naoumov, Nikolai V. (noviembre de 2014). "La inhibición de la ciclofilina como terapia potencial para las enfermedades hepáticas". Revista de hepatología . 61 (5): 1166-1174. doi : 10.1016/j.jhep.2014.07.008 . PMID  25048953.

enlaces externos