Se han aislado de plantas muchos derivados diferentes de la aporfina. [1] Por ejemplo, muchos nenúfares ( especies de Nymphaea ) producen alcaloides aporfinos como ninfoeína, ninfalina, nufarina, α- y β-nupharidina. [2]
Los productos naturales de aporfina se presentan con las formas isoméricas (R) o (S) , o pueden ser aquirales . Además, los productos naturales a base de morfina se pueden calentar en ácido para obtener productos de degradación de aporfina; un ejemplo es la apomorfina, un fármaco contra el Parkinson aprobado por la FDA, que fue descubierto por primera vez por el químico finlandés Adolf Edvard Arppe en 1845. [4]
Las aporfinas pueden presentarse como isómeros (R) o (S), o como compuestos aquirales, y aunque muchos de ellos son tóxicos, algunos se han utilizado por su valor medicinal y han sido aprobados por la FDA y los mercados mundiales.
Apomorfina
La apomorfina es un derivado de la aporfina. El compuesto históricamente se obtiene calentando morfina con ácido clorhídrico . Al contrario de su nombre, la apomorfina no contiene morfina ni su esqueleto, ni se une a los receptores opioides . El prefijo apo- indica que es un derivado de la morfina.
Históricamente, la apomorfina ha tenido diversos usos clínicos, incluido el tratamiento de la ansiedad y los antojos en alcohólicos, como emético y, más recientemente, en el tratamiento de la disfunción eréctil . También se utilizó como tratamiento privado para la adicción a la heroína. Aún así, no hay evidencia clínica de que la apomorfina sea un tratamiento eficaz y seguro para la adicción a los opiáceos .
Actualmente, la apomorfina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Es un emético potente , que normalmente se administra con un antiemético como la domperidona . La apomorfina también se utiliza en medicina veterinaria para inducir la emesis terapéutica en caninos que han ingerido recientemente sustancias tóxicas o extrañas. [5]
Efectos
La aporfina es un agonista del receptor de dopamina que se dirige a los receptores D1 y D2 . [6] En roedores, se ha demostrado que la administración de aporfina activa la expresión genética , específicamente en los núcleos del hipotálamo , lo que resulta en un comportamiento estereotipado de erección y bostezos. En los seres humanos, la aporfina produce erecciones no sexuales que se potencian con la estimulación erótica sin cambios en la libido, pero pueden producirse efectos secundarios importantes. Se ha desarrollado una formulación sublingual de aporfina 2-4 mg con un rápido inicio de acción, demostrando ser eficaz en pacientes con disfunción eréctil con diabetes controlada , hipertensión , hipertrofia prostática benigna o enfermedad vascular coronaria. [7]
Síntesis
La aporfina y sus derivados se pueden obtener mediante diversos métodos sintéticos.
Se han sintetizado varios productos naturales, incluidos análogos semisintéticos que pertenecen a la clase de las aporfinas. Estos incluyen apomorfina de Neumeyer [8] y Raminelli, [9] Pukateine de Happel, [10] Isocorydine de Di, [11] Nuciferine y Oliveroline de Cuny, [12] [13] Glaucine de Meyers, [14] Dicentrine de Cava , [15] y Lisicamina de Raminelli. [dieciséis]
Toxicidad
La mayoría de los alcaloides aporfinos son tóxicos y típicamente exhiben efectos antagónicos a la dopamina. Muchos de ellos tienen actividad anticonvulsivante o inducen convulsiones en animales debido a su actividad citotóxica . [17]
Se ha descubierto que algunos alcaloides aporfinos (como la crebanina) presentan actividad arrítmica y mayor toxicidad. En un estudio, se evaluó el potencial antiarrítmico de un par de derivados diana en el modelo de fibrilación ventricular en ratones . Aquí se llevaron a cabo análisis preliminares de la relación estructura-actividad/toxicidad. De estos derivados diana, cierto producto de crebanina sustituido con bromo mostró una actividad antiarrítmica significativa y una toxicidad más baja. En un número significativo de ratas, este producto provocó una reducción en la incidencia de FV, un aumento en la reanudación del ritmo sinusal debido a arritmia y un aumento en el mantenimiento del ritmo sinusal. Los resultados de este estudio limitado indican que este alcaloide aporfina específico podría considerarse un candidato prometedor en el tratamiento de la arritmia. [18]
Farmacología
Según la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU., los derivados de aporfina pueden tratar enfermedades inducidas por el estrés oxidativo. Específicamente, inhibe la lípido peroxidasa y realiza actividades de eliminación de radicales libres, exhibiendo así un efecto protector sobre las células endoteliales . Esto reduce el estrés oxidativo que puede inducir enfermedades como enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, enfermedades renales, diabetes, cáncer, etc. [19]
Se afirma que los alcaloides aporfinos presentes en Litsea glutinosa , una planta tropical con propiedades antioxidantes y antiparasitarias, contribuyen a la actividad anticancerígena. Las investigaciones han ilustrado los efectos antiproliferativos y citotóxicos de los extractos de Litsea glutinosa que contienen aporfina. [20]
( R ) -Aporfina es un antagonista del receptor D 1 de dopamina con una Ki de 717 nM [21] y un antagonista del receptor D 2 de dopamina con una Ki de 527 nM. [22] La aporfina y sus alcaloides relacionados bulbocapnina , boldina , glaucina y corituberina son antipsicóticos, ejercen actividad antinociceptiva reversible a la naloxona y, a excepción de la corituberina, son anticonvulsivos. [23] Algunos derivados de la aporfina como ( S )-(+)- N -propilnorapomorfina tienen potencial como antipsicóticos con un perfil de efectos secundarios bajo. ( S )-(+)- N - Propilnorapomorfina es altamente selectiva para los tractos dopaminérgicos meso -límbicos y funciona como agonistas parciales eficaces, sin elevación de la prolactina. [24]
La especie Nymphaea , particularmente Nymphaea Caerulea , contiene alcaloides aporfinos y se utiliza en diversos contextos. [26] Los extractos de esta planta se pueden ingerirse o fumarse. Se informa que dosis altas de Nymphaea Caerulea producen euforia y alucinaciones . Comúnmente conocida como loto azul, Nymphaea Caerulea está disponible en varias formas, incluido material vegetal seco, tés y extractos para cigarrillos electrónicos. Los efectos psicoactivos de la flor se atribuyen a dos alcaloides aporfinos: la apomorfina y la nuciferina . Estos compuestos tienen efectos mixtos sobre los receptores de serotonina y dopamina , funcionando como agonistas dopaminérgicos. [27]
Efectos sobre los animales
No existen estudios sobre la aporfina en animales. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios sobre la inyección subcutánea de apomorfina, la forma bioactiva de la aporfina. En un estudio de 5 días, a los ratones se les administró hasta 10 mg/kg de apomorfina por vía subcutánea al día. No se observaron efectos adversos aparte de un ligero aumento en los niveles de dopamina. [28] En particular, la apomorfina se utiliza en clínicas veterinarias como emético debido a efectos graves fuera del objetivo que provocan vómitos. [29]
En otro estudio, a los ratones se les administró una dosis única de 40 mg/kg de apomorfina. Se observó un ligero daño en el ADN en el tejido cerebral tres horas después del tratamiento. [30]
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