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NOS endotelial

La NOS endotelial ( eNOS ), también conocida como óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ) o NOS constitutiva ( cNOS ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen NOS3 ubicado en la región 7q35-7q36 del cromosoma 7. [5] Esta enzima es una de las tres isoformas que sintetizan óxido nítrico (NO), una pequeña molécula gaseosa y lipofílica que participa en varios procesos biológicos. [6] [7] Las otras isoformas incluyen la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que se expresa de forma constitutiva en neuronas específicas del cerebro [8] y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), cuya expresión se induce típicamente en enfermedades inflamatorias . [9] La eNOS es la principal responsable de la generación de NO en el endotelio vascular , [10] una monocapa de células planas que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos, en la interfaz entre la sangre circulante en el lumen y el resto de la pared del vaso. [11] El NO producido por la eNOS en el endotelio vascular desempeña un papel crucial en la regulación del tono vascular, la proliferación celular, la adhesión de leucocitos y la agregación plaquetaria . [12] Por lo tanto, una eNOS funcional es esencial para un sistema cardiovascular saludable.

Estructura y actividades catalíticas

La eNOS es un dímero que contiene dos monómeros idénticos de 140 kD constituidos por un dominio reductasa, que muestra sitios de unión para el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), el mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), y un dominio oxidasa, que muestra sitios de unión para el grupo hemo, el zinc, el cofactor tetrahidrobiopterina ( BH4 ) y el sustrato L-arginina . [13] El dominio reductasa está unido al dominio oxidasa por una secuencia de unión a calmodulina . [14] En el endotelio vascular, el NO es sintetizado por la eNOS a partir de la L-arginina y el oxígeno molecular, que se une al grupo hemo de la eNOS, se reduce y finalmente se incorpora a la L-arginina para formar NO y L-citrulina . [15] [16] La unión del cofactor BH4 es esencial para que la eNOS genere NO de manera eficiente. [17] En ausencia de este cofactor, la eNOS cambia de una forma dimérica a una monomérica, desacoplándose así. [18] En esta conformación, en lugar de sintetizar NO, la eNOS produce anión superóxido , un radical libre altamente reactivo con consecuencias nocivas para el sistema cardiovascular. [19] [20]

Función

La eNOS tiene una función protectora en el sistema cardiovascular, que se atribuye a la producción de NO. La regulación del tono vascular es una de las funciones más conocidas del NO en el sistema cardiovascular. Una vez producido en las células endoteliales, el NO se difunde a través de las membranas de las células musculares lisas vasculares y activa la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina en monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). [21] El cGMP, a su vez, activa la proteína quinasa G (PKG), que promueve la fosforilación múltiple de dianas celulares, reduciendo las concentraciones celulares de Ca 2+ y promoviendo la relajación vascular. [22] El NO ejerce efectos antiproliferativos al inhibir el influjo de Ca 2+ dependiente de cGMP o al inhibir directamente la actividad de la arginasa y la ornitina descarboxilasa, disminuyendo la generación de poliamidas necesarias para la síntesis de ADN. [23] [24] El NO también tiene efectos antitrombóticos que resultan de su difusión a través de la membrana plaquetaria y la activación de sGC, lo que resulta en la inhibición de la agregación plaquetaria. [25] Además, el NO afecta la adhesión de leucocitos al endotelio vascular al inhibir el factor nuclear kappa B ( NF-κB ), que induce la expresión endotelial vascular de quimiocinas y moléculas de adhesión. [26] Además de estas funciones, el NO producido por eNOS tiene propiedades antioxidantes ya que reduce la formación de aniones superóxido como resultado de aumentos inducidos por NO en la expresión de superóxido dismutasa , una enzima antioxidante que cataliza la conversión del anión superóxido en peróxido de hidrógeno . [27] Además, parte de las propiedades antioxidantes del NO se pueden atribuir a la regulación positiva de la hemo-oxigenasa-I y la expresión de ferritina, que reducen las concentraciones de anión superóxido en los vasos sanguíneos. [28]

Regulación

La expresión y actividad de eNOS están cuidadosamente controladas por múltiples mecanismos interconectados de regulación presentes en los niveles transcripcional, postranscripcional y postraduccional. La unión de factores de transcripción como Sp1 , Sp3 , Ets-1 , Elf-1 e YY1 al promotor NOS3 y la metilación del ADN representa un mecanismo importante de regulación transcripcional. [29] Postranscripcionalmente, eNOS está regulada por modificaciones de la transcripción primaria, estabilidad del ARNm, localización subcelular y transporte nucleocitoplasmático. [30] Las modificaciones postraduccionales de eNOS incluyen acilación de ácidos grasos, interacciones proteína-proteína, disponibilidad de sustrato y cofactor, y grado de fosforilación . Es importante destacar que eNOS está unida por miristoilación y palmitoilación a caveolas , una invaginación en forma de bolsillo en la membrana rica en colesterol y esfingolípidos . [31] Con la unión de eNOS a caveolas, la enzima se inactiva debido a la fuerte y directa interacción de eNOS con caveolina-1 . [32] La unión de calmodulina activada por calcio a eNOS desplaza caveolina-1 y activa eNOS. Sin embargo, estudios más recientes han cuestionado la hipótesis de que caveolina-1 se una directamente a eNOS, ya que la región de la proteína caveolina-1 propuesta para unirse a eNOS puede ser inaccesible debido a su ubicación en la membrana plasmática. Como resultado, los detalles de cómo caveolina-1 interactúa con eNOS para regular la actividad de eNOS aún no están claros. [33] Además, la activación de eNOS está regulada dinámicamente por múltiples sitios de fosforilación en residuos de tirosina , serina y treonina . [13]

Importancia clínica

La producción deficiente de NO está implicada en la patogénesis de varias enfermedades, como la hipertensión, la preeclampsia , la diabetes mellitus, la obesidad, la disfunción eréctil y la migraña. En este sentido, un gran número de estudios han demostrado que los polimorfismos del gen NOS3 afectan a la susceptibilidad a estas enfermedades. Aunque NOS3 es un gen altamente polimórfico, tres polimorfismos genéticos en este gen han sido ampliamente estudiados: los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) g.-786T>C (donde "g." denota un cambio genómico que resulta en un cambio de Glu298Asp en la proteína codificada), ubicados en el promotor NOS3 y en el exón 7, respectivamente, y el número variable de repeticiones en tándem ( VNTR ) caracterizado por una repetición de 27 pb en el intrón 4. [34] El alelo C para el polimorfismo g.-786T>C, que resulta en una expresión reducida de eNOS y producción de NO, [35] se asoció con un mayor riesgo de hipertensión, [36] preeclampsia, [37] nefropatía diabética , [38] y retinopatía , [39] migraña, [40] y disfunción eréctil. [41] La presencia del alelo 'Asp' para el polimorfismo Glu298Asp reduce la actividad de eNOS, [42] y se asoció con una mayor susceptibilidad a la hipertensión, [43] [44] preeclampsia, [45] diabetes mellitus, [46] migraña, [40] y disfunción eréctil. [47] [48] El VNTR en el intrón 4 afecta la expresión de eNOS, [49] y la susceptibilidad a la hipertensión, [36] preeclampsia, [37] obesidad, [50] y diabetes mellitus. [46] Cada vez hay más evidencia que apoya la asociación de enfermedades con haplotipos NOS3 (combinación de alelos en estrecha proximidad, dentro de un bloque de ADN). Este enfoque puede ser más informativo que el análisis de polimorfismos genéticos uno por uno. [51] Los haplotipos que incluyen los SNP g.-786T>C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4 afectaron la susceptibilidad a la hipertensión, [52] [53] [54] [55] preeclampsia, [56] e hipertensión en sujetos diabéticos. [57] Las variantes de NOS3 también pueden afectar las respuestas a los medicamentos que afectan la señalización de NO, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( IECA ) y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) ( IPDE5 ). EstatinaEl tratamiento fue más eficaz para aumentar la biodisponibilidad de NO en sujetos portadores del genotipo CC para el polimorfismo g.-786T>C que en portadores de TT. [58] [59] Los pacientes hipertensos portadores de los genotipos TC/CC y el alelo C para el polimorfismo g.-786T>C mostraron mejores respuestas antihipertensivas al IECA enalapril . [60] Del mismo modo, los pacientes con disfunción eréctil portadores del alelo C para el polimorfismo g.-786T>C mostraron mejores respuestas al inhibidor de la PDE-5 sildenafil . [61] [62] En conjunto, estos estudios sugieren que las estatinas, los IECA y los inhibidores de la PDE-5 pueden restaurar una producción deteriorada de NO en sujetos portadores del alelo/genotipo variante para el polimorfismo g.-786T>C NOS3, atenuando así el riesgo cardiovascular. Además del análisis de polimorfismos genéticos individualmente, se demostró que los haplotipos que incluyen los SNP g.-786T>C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4 afectan las respuestas al sildenafil en pacientes con disfunción eréctil. [61]

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164867 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028978 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Marsden PA, Schappert KT, Chen HS, Flowers M, Sundell CL, Wilcox JN, Lamas S, Michel T (agosto de 1992). "Clonación molecular y caracterización de la óxido nítrico sintasa endotelial humana". FEBS Lett . 307 (3): 287–93. doi : 10.1016/0014-5793(92)80697-F . PMID  1379542. S2CID  36429463.
  6. ^ Cockcroft JR (diciembre de 2005). "Explorando los beneficios vasculares del óxido nítrico derivado del endotelio". American Journal of Hypertension . 18 (12 Pt 2): 177S–183S. doi : 10.1016/j.amjhyper.2005.09.001 . PMID  16373196.
  7. ^ Villanueva C, Giulivi C (agosto de 2010). "Ubicaciones subcelulares y celulares de las isoformas de la óxido nítrico sintasa como determinantes de la salud y la enfermedad". Free Radical Biology & Medicine . 49 (3): 307–16. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.004. PMC 2900489 . PMID  20388537. 
  8. ^ Förstermann U, Sessa WC (abril de 2012). "Sintasas de óxido nítrico: regulación y función". Revista Europea del Corazón . 33 (7): 829–37, 837a–837d. doi :10.1093/eurheartj/ehr304. PMC 3345541 . PMID  21890489. 
  9. ^ Oliveira-Paula GH, Lacchini R, Tanus-Santos JE (febrero de 2014). "Sintasa de óxido nítrico inducible como posible diana en la hipertensión". Current Drug Targets . 15 (2): 164–74. doi :10.2174/13894501113146660227. PMID  24102471.
  10. ^ Fish JE, Marsden PA (enero de 2006). "Sintasa de óxido nítrico endotelial: conocimiento sobre la regulación génica específica de células en el endotelio vascular". Ciencias de la vida celular y molecular . 63 (2): 144–62. doi :10.1007/s00018-005-5421-8. PMC 11136399 . PMID  16416260. S2CID  22111996. 
  11. ^ Sumpio BE, Riley JT, Dardik A (diciembre de 2002). "Células en foco: célula endotelial". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 34 (12): 1508–12. doi :10.1016/s1357-2725(02)00075-4. PMID  12379270.
  12. ^ Förstermann U, Münzel T (abril de 2006). "Sintasa de óxido nítrico endotelial en la enfermedad vascular: de maravilla a amenaza". Circulation . 113 (13): 1708–14. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.602532 . PMID  16585403.
  13. ^ ab Qian J, Fulton D (2013). "Regulación postraduccional de la óxido nítrico sintasa endotelial en el endotelio vascular". Frontiers in Physiology . 4 : 347. doi : 10.3389/fphys.2013.00347 . PMC 3861784 . PMID  24379783. 
  14. ^ Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG (agosto de 2001). "Sintasas de óxido nítrico: estructura, función e inhibición". The Biochemical Journal . 357 (Pt 3): 593–615. doi :10.1042/bj3570593. PMC 1221991 . PMID  11463332. 
  15. ^ Fleming I, Busse R (agosto de 1999). "Transducción de señales de la activación de eNOS". Investigación cardiovascular . 43 (3): 532–41. doi : 10.1016/s0008-6363(99)00094-2 . PMID  10690325.
  16. ^ Verhaar MC, Westerweel PE, van Zonneveld AJ, Rabelink TJ (mayo de 2004). "Producción de radicales libres por eNOS disfuncional". Corazón . 90 (5): 494–5. doi :10.1136/hrt.2003.029405. PMC 1768213 . PMID  15084540. 
  17. ^ Dudzinski DM, Igarashi J, Greif D, Michel T (2006). "La regulación y farmacología de la óxido nítrico sintasa endotelial". Revisión anual de farmacología y toxicología . 46 : 235–76. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121844. PMID  16402905.
  18. ^ Maron BA, Michel T (2012). "Localización subcelular de oxidantes y modulación redox de la óxido nítrico sintasa endotelial". Circulation Journal . 76 (11): 2497–512. doi : 10.1253/circj.cj-12-1207 . PMID  23075817.
  19. ^ Albrecht EW, Stegeman CA, Heeringa P, Henning RH, van Goor H (enero de 2003). "Función protectora de la óxido nítrico sintasa endotelial". The Journal of Pathology . 199 (1): 8–17. doi :10.1002/path.1250. PMID  12474221. S2CID  24066479.
  20. ^ Luo S, Lei H, Qin H, Xia Y (2014). "Mecanismos moleculares del desacoplamiento de la NO sintasa endotelial". Current Pharmaceutical Design . 20 (22): 3548–53. doi :10.2174/13816128113196660746. PMID  24180388.
  21. ^ Denninger JW, Marletta MA (mayo de 1999). "Guanylate cyclase and the .NO/cGMP signaling pathway" (Guanilato ciclasa y la vía de señalización .NO/cGMP). Biochimica et Biophysica Acta . 1411 (2–3): 334–50. doi : 10.1016/s0005-2728(99)00024-9 . PMID:  10320667.
  22. ^ Surks HK, Mochizuki N, Kasai Y, Georgescu SP, Tang KM, Ito M, Lincoln TM, Mendelsohn ME (noviembre de 1999). "Regulación de la fosfatasa de miosina mediante una interacción específica con la proteína quinasa dependiente de cGMP Ialpha". Science . 286 (5444): 1583–7. doi :10.1126/science.286.5444.1583. PMID  10567269.
  23. ^ Cornwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM (noviembre de 1994). "Inhibición del crecimiento de células musculares lisas por óxido nítrico y activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc por GMPc". The American Journal of Physiology . 267 (5 Pt 1): C1405–13. doi :10.1152/ajpcell.1994.267.5.C1405. PMID  7977701.
  24. ^ Ignarro LJ, Buga GM, Wei LH, Bauer PM, Wu G, del Soldato P (marzo de 2001). "El papel de la vía arginina-óxido nítrico en la regulación de la proliferación de células musculares lisas vasculares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (7): 4202–8. doi : 10.1073/pnas.071054698 . PMC 31203 . PMID  11259671. 
  25. ^ Walford G, Loscalzo J (octubre de 2003). "Óxido nítrico en biología vascular". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 1 (10): 2112–8. doi : 10.1046/j.1538-7836.2003.00345.x . PMID  14521592. S2CID  22128603.
  26. ^ Chen F, Castranova V, Shi X, Demers LM (enero de 1999). "Nuevos conocimientos sobre el papel del factor nuclear kappaB, un factor de transcripción ubicuo en la iniciación de enfermedades". Química clínica . 45 (1): 7–17. doi : 10.1093/clinchem/45.1.7 . PMID  9895331.
  27. ^ Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, Cheng Y, Kojda G, Harrison DG (junio de 2000). "Regulación de la superóxido dismutasa extracelular vascular por óxido nítrico y entrenamiento físico". The Journal of Clinical Investigation . 105 (11): 1631–9. doi :10.1172/JCI9551. PMC 300857 . PMID  10841522. 
  28. ^ Balla G, Jacob HS, Balla J, Rosenberg M, Nath K, Apple F, Eaton JW, Vercellotti GM (septiembre de 1992). "Ferritina: una estrategia antioxidante citoprotectora del endotelio". The Journal of Biological Chemistry . 267 (25): 18148–53. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37165-0 . hdl : 2437/120319 . PMID  1517245.
  29. ^ Karantzoulis-Fegaras F, Antoniou H, Lai SL, Kulkarni G, D'Abreo C, Wong GK, Miller TL, Chan Y, Atkins J, Wang Y, Marsden PA (enero de 1999). "Caracterización del promotor de la sintetasa de óxido nítrico endotelial humana". The Journal of Biological Chemistry . 274 (5): 3076–93. doi : 10.1074/jbc.274.5.3076 . PMID  9915847.
  30. ^ Searles CD (noviembre de 2006). "Regulación transcripcional y postranscripcional de la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial". American Journal of Physiology. Fisiología celular . 291 (5): C803–16. doi :10.1152/ajpcell.00457.2005. PMID  16738003.
  31. ^ Lisanti MP, Scherer PE, Tang Z, Sargiacomo M (julio de 1994). "Caveolas, caveolinas y dominios de membrana ricos en caveolina: una hipótesis de señalización". Tendencias en biología celular . 4 (7): 231–5. doi :10.1016/0962-8924(94)90114-7. PMID  14731661.
  32. ^ Ju H, Zou R, Venema VJ, Venema RC (julio de 1997). "La interacción directa de la sintasa de óxido nítrico endotelial y la caveolina-1 inhibe la actividad de la sintasa". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(30): 18522–5. doi : 10.1074/jbc.272.30.18522 . PMID  9228013.
  33. ^ Collins B, Davis M, Hancock J, Parton R (junio de 2012). "Reevaluación basada en la estructura del modelo de señalización de caveolina: ¿regulan las caveolas la señalización a través de interacciones entre caveolina y proteína?". Dev Cell . 23 (1): 11–20. doi :10.1016/j.devcel.2012.06.012. PMC 3427029 . PMID  3427029. 
  34. ^ Lacchini R, Silva PS, Tanus-Santos JE (mayo de 2010). "Un enfoque basado en la farmacogenética para reducir la mortalidad cardiovascular con el uso profiláctico de estatinas". Farmacología básica y clínica y toxicología . 106 (5): 357–61. doi : 10.1111/j.1742-7843.2010.00551.x . PMID  20210789.
  35. ^ Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, Shimasaki Y, Kugiyama K, Ogawa H, Motoyama T, Saito Y, Ogawa Y, Miyamoto Y, Nakao K (junio de 1999). "La mutación T-786→C en la región flanqueante 5' del gen de la sintetasa de óxido nítrico endotelial está asociada con el espasmo coronario". Circulation . 99 (22): 2864–70. doi : 10.1161/01.cir.99.22.2864 . PMID  10359729.
  36. ^ ab Niu W, Qi Y (2011). "Un metaanálisis actualizado del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial: tres polimorfismos bien caracterizados con hipertensión". PLOS ONE . ​​6 (9): e24266. Bibcode :2011PLoSO...624266N. doi : 10.1371/journal.pone.0024266 . PMC 3166328 . PMID  21912683. 
  37. ^ ab Dai B, Liu T, Zhang B, Zhang X, Wang Z (abril de 2013). "El polimorfismo del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial, el nivel de óxido nítrico y el riesgo de preeclampsia: un metanálisis". Gene . 519 (1): 187–93. doi :10.1016/j.gene.2013.01.004. PMID  23375994.
  38. ^ Shoukry A, Shalaby SM, Abdelazim S, Abdelazim M, Ramadan A, Ismail MI, Fouad M (junio de 2012). "Polimorfismos del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial y riesgo de nefropatía diabética en la diabetes mellitus tipo 2". Pruebas genéticas y biomarcadores moleculares . 16 (6): 574–9. doi :10.1089/gtmb.2011.0218. PMID  22313046.
  39. ^ Taverna MJ, Elgrably F, Selmi H, Selam JL, Slama G (agosto de 2005). "Los polimorfismos de los genes de la sintetasa de óxido nítrico endotelial T-786C y C774T afectan de forma independiente el patrón de aparición de la retinopatía diabética grave". Óxido nítrico . 13 (1): 88–92. doi :10.1016/j.niox.2005.04.004. PMID  15890549.
  40. ^ ab Eröz R, Bahadir A, Dikici S, Tasdemir S (septiembre de 2014). "Asociación de polimorfismos del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial (894G/T, -786T/C, G10T) y hallazgos clínicos en pacientes con migraña". Medicina neuromolecular . 16 (3): 587–93. doi :10.1007/s12017-014-8311-0. PMID  24845269. S2CID  13894932.
  41. ^ Safarinejad MR, Khoshdel A, Shekarchi B, Taghva A, Safarinejad S (junio de 2011). "Asociación de los polimorfismos T-786C, G894T y 4a/4b del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial con la disfunción eréctil vasculogénica en sujetos iraníes". BJU International . 107 (12): 1994–2001. doi : 10.1111/j.1464-410X.2010.09755.x . PMID  20955262. S2CID  27400035.
  42. ^ Joshi MS, Mineo C, Shaul PW, Bauer JA (septiembre de 2007). "Consecuencias bioquímicas de la variación de NOS3 Glu298Asp en el endotelio humano: localización caveolar alterada y respuesta deteriorada al cizallamiento". Revista FASEB . 21 (11): 2655–63. doi : 10.1096/fj.06-7088com . PMC 7460804 . PMID  17449720. 
  43. ^ Liu J, Wang L, Liu Y, Wang Z, Li M, Zhang B, Wang H, Liu K, Wen S (marzo de 2015). "La asociación entre el polimorfismo del gen G894T de la óxido nítrico sintasa endotelial y la hipertensión en chinos Han: un estudio de casos y controles y un metanálisis actualizado". Anales de biología humana . 42 (2): 184–94. doi :10.3109/03014460.2014.911958. PMID  24846690. S2CID  8979107.
  44. ^ Pereira TV, Rudnicki M, Cheung BM, Baum L, Yamada Y, Oliveira PS, Pereira AC, Krieger JE (septiembre de 2007). "Tres polimorfismos del gen del óxido nítrico endotelial (NOS3) en individuos hipertensos y normotensos: un metaanálisis de 53 estudios revela evidencia de sesgo de publicación". Journal of Hypertension . 25 (9): 1763–74. doi :10.1097/HJH.0b013e3281de740d. PMID  17762636. S2CID  36745404.
  45. ^ Serrano NC, Casas JP, Díaz LA, Páez C, Mesa CM, Cifuentes R, Monterrosa A, Bautista A, Hawe E, Hingorani AD, Vallance P, López-Jaramillo P (noviembre de 2004). "Genotipo endotelial de la NO sintasa y riesgo de preeclampsia: un estudio multicéntrico de casos y controles". Hipertensión . 44 (5): 702–7. doi : 10.1161/01.HYP.0000143483.66701.ec . PMID  15364897.
  46. ^ ab Jia Z, Zhang X, Kang S, Wu Y (2013). "Asociación de polimorfismos del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial con diabetes mellitus tipo 2: un metaanálisis". Endocrine Journal . 60 (7): 893–901. doi : 10.1507/endocrj.ej12-0463 . PMID  23563728.
  47. ^ Lee YC, Huang SP, Liu CC, Yang YH, Yeh HC, Li WM, Wu WJ, Wang CJ, Juan YS, Huang CN, Hour TC, Chang CF, Huang CH (marzo de 2012). "La asociación del polimorfismo eNOS G894T con el síndrome metabólico y la disfunción eréctil". The Journal of Sexual Medicine . 9 (3): 837–43. doi :10.1111/j.1743-6109.2011.02588.x. PMID  22304542.
  48. ^ Hermans MP, Ahn SA, Rousseau MF (julio de 2012). "Polimorfismo de eNOS [Glu298Asp], función eréctil y presión ocular en diabetes tipo 2". Revista Europea de Investigación Clínica . 42 (7): 729–37. doi :10.1111/j.1365-2362.2011.02638.x. PMID  22224829. S2CID  31746130.
  49. ^ Zhang MX, Zhang C, Shen YH, Wang J, Li XN, Chen L, Zhang Y, Coselli JS, Wang XL (septiembre de 2008). "Efecto del ARN pequeño de 27 nt en la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial". Biología molecular de la célula . 19 (9): 3997–4005. doi :10.1091/mbc.E07-11-1186. PMC 2526692 . PMID  18614799. 
  50. ^ Souza-Costa DC, Belo VA, Silva PS, Sertorio JT, Metzger IF, Lanna CM, Machado MA, Tanus-Santos JE (marzo de 2011). "Haplotipo de eNOS asociado con hipertensión en niños y adolescentes obesos". Revista Internacional de Obesidad . 35 (3): 387–92. doi : 10.1038/ijo.2010.146 . PMID  20661250.
  51. ^ Crawford DC, Nickerson DA (2005). "Definición e importancia clínica de los haplotipos". Revista Anual de Medicina . 56 : 303–20. doi :10.1146/annurev.med.56.082103.104540. PMID  15660514.
  52. ^ Sandrim VC, Coelho EB, Nobre F, Arado GM, Lanchote VL, Tanus-Santos JE (junio de 2006). "Haplotipos de eNOS susceptibles y protectores en sujetos blancos y negros hipertensos". Aterosclerosis . 186 (2): 428–32. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.003. PMID  16168996.
  53. ^ Sandrim VC, de Syllos RW, Lisboa HR, Tres GS, Tanus-Santos JE (noviembre de 2006). "Los haplotipos de la óxido nítrico sintasa endotelial afectan la susceptibilidad a la hipertensión en pacientes con diabetes mellitus tipo 2". Ateroesclerosis . 189 (1): 241–6. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2005.12.011. PMID  16427644.
  54. ^ Sandrim VC, Yugar-Toledo JC, Desta Z, Flockhart DA, Moreno H, Tanus-Santos JE (diciembre de 2006). "Los haplotipos de la óxido nítrico sintasa endotelial están relacionados con la elevación de la presión arterial, pero no con la resistencia a la terapia con fármacos antihipertensivos". Journal of Hypertension . 24 (12): 2393–7. doi :10.1097/01.hjh.0000251899.47626.4f. PMID  17082721. S2CID  20666422.
  55. ^ Vasconcellos V, Lacchini R, Jacob-Ferreira AL, Sales ML, Ferreira-Sae MC, Schreiber R, Nadruz W, Tanus-Santos JE (abril de 2010). "Los haplotipos de la óxido nítrico sintasa endotelial asociados con la hipertensión no predisponen a la hipertrofia cardíaca". ADN y biología celular . 29 (4): 171–6. doi :10.1089/dna.2009.0955. PMID  20070154.
  56. ^ Sandrim VC, Palei AC, Sertorio JT, Cavalli RC, Duarte G, Tanus-Santos JE (julio de 2010). "Efectos de los polimorfismos de eNOS en la formación de óxido nítrico en el embarazo saludable y en la preeclampsia". Reproducción Humana Molecular . 16 (7): 506–10. doi : 10.1093/molehr/gaq030 . PMID  20457799.
  57. ^ de Syllos RW, Sandrim VC, Lisboa HR, Tres GS, Tanus-Santos JE (diciembre de 2006). "El genotipo y el haplotipo de la óxido nítrico sintasa endotelial no están asociados con la retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2". Óxido nítrico . 15 (4): 417–22. doi :10.1016/j.niox.2006.02.002. PMID  16581274.
  58. ^ Nagassaki S, Sertório JT, Metzger IF, Bem AF, Rocha JB, Tanus-Santos JE (octubre de 2006). "El polimorfismo T-786C del gen eNOS modula el aumento de nitrito en sangre inducido por atorvastatina". Biología y medicina de radicales libres . 41 (7): 1044–9. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.026. PMID  16962929.
  59. ^ Andrade VL, Sertório JT, Eleuterio NM, Tanus-Santos JE, Fernandes KS, Sandrim VC (septiembre de 2013). "El tratamiento con simvastatina aumenta los niveles de nitrito en mujeres obesas: modulación por el polimorfismo T(-786)C de la eNOS". Óxido nítrico . 33 : 83–7. doi :10.1016/j.niox.2013.07.005. hdl : 11449/76257 . PMID:  23876348.
  60. ^ Silva PS, Fontana V, Luizon MR, Lacchini R, Silva WA, Biagi C, Tanus-Santos JE (febrero de 2013). "Los genotipos de eNOS y BDKRB2 afectan las respuestas antihipertensivas al enalapril". Revista Europea de Farmacología Clínica . 69 (2): 167–77. doi :10.1007/s00228-012-1326-2. PMID  22706620. S2CID  2063573.
  61. ^ ab Muniz JJ, Lacchini R, Rinaldi TO, Nobre YT, Cologna AJ, Martins AC, Tanus-Santos JE (abril de 2013). "Los genotipos y haplotipos de la óxido nítrico sintasa endotelial modifican las respuestas al sildenafil en pacientes con disfunción eréctil". The Pharmacogenomics Journal . 13 (2): 189–96. doi : 10.1038/tpj.2011.49 . PMID  22064666.
  62. ^ Lacchini R, Tanus-Santos JE (agosto de 2014). "Farmacogenética de la disfunción eréctil: navegando en aguas desconocidas". Farmacogenómica . 15 (11): 1519–38. doi :10.2217/pgs.14.110. PMID  25303302.

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