El ixazomib (nombre comercial Ninlaro ) es un fármaco para el tratamiento del mieloma múltiple , [5] un tipo de cáncer de glóbulos blancos , [6] en combinación con otros fármacos. Se toma por vía oral en forma de cápsulas.
Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, estreñimiento y recuento bajo de plaquetas . Al igual que el antiguo bortezomib (que solo se puede administrar mediante inyección), actúa como un inhibidor del proteasoma , tiene estatus de medicamento huérfano en los EE. UU. y Europa y es un derivado del ácido borónico .
El fármaco fue desarrollado por Takeda . En Estados Unidos está aprobado desde noviembre de 2015 y en la UE desde noviembre de 2016.
El ixazomib se utiliza en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos después de al menos un tratamiento previo. No hay experiencia con niños y jóvenes menores de 18 años. [7] [8]
El estudio relevante para la aprobación incluyó a 722 personas. En este estudio, ixazomib aumentó la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de 14,7 meses (en el grupo de estudio placebo + lenalidomida + dexametasona, que incluyó a 362 personas) a 20,6 meses (en el grupo de ixazomib + lenalidomida + dexametasona, 360 personas), lo que fue un efecto estadísticamente significativo ( p = 0,012). El 11,7% de los pacientes en el grupo de ixazomib tuvo una respuesta completa al tratamiento, frente al 6,6% en el grupo placebo. La tasa de respuesta general (completa más parcial) fue del 78,3% frente al 71,5%. [8] [9]
Un estudio de fase 3 demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) con ixazomib-lenalidomida-dexametasona (IRd) en comparación con placebo. Las anomalías citogenéticas de alto riesgo se definieron como del(17p), t(4;14) y/o t(14;16); además, se evaluó a los pacientes para detectar la amplificación de 1q21. De 722 pacientes aleatorizados, 552 tuvieron resultados citogenéticos; 137 (25%) tuvieron anomalías citogenéticas de alto riesgo y 172 (32%) tuvieron solo amplificación de 1q21. La SLP mejoró con IRd frente a placebo en los subgrupos citogenéticos de alto riesgo y riesgo estándar: en pacientes de alto riesgo, con una mediana de SLP de 21,4 frente a 9,7 meses; en pacientes de riesgo estándar, con una mediana de SLP de 20,6 frente a 15,6 meses. Este beneficio de la SSP fue consistente en todos los subgrupos con anomalías citogenéticas individuales de alto riesgo, incluidos los pacientes con del(17p). La SSP también fue más prolongada con IRd en comparación con placebo en pacientes con amplificación de 1q21 y en el grupo de "alto riesgo ampliado", definido como aquellos con anomalías citogenéticas de alto riesgo y/o amplificación de 1q21. IRd demostró un beneficio sustancial en comparación con placebo en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario con citogenética de alto riesgo y riesgo estándar, y mejora la mala SSP asociada con anomalías citogenéticas de alto riesgo. [10]
El ixazomib y la lenalidomida son teratogénicos en estudios realizados en animales. Este último está contraindicado en mujeres embarazadas, por lo que este régimen terapéutico no es adecuado para este grupo. Se desconoce si el ixazomib o sus metabolitos pasan a la leche materna. [8] [11]
Los efectos secundarios comunes de la terapia de estudio ixazomib+lenalidomida+dexametasona incluyeron diarrea (42% versus 36% con placebo+lenalidomida+dexametasona), estreñimiento (34% versus 25%), trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas ; 28% versus 14%), neuropatía periférica (28% versus 21%), náuseas (26% versus 21%), edema periférico (hinchazón; 25% versus 18%), vómitos (22% versus 11%) y dolor de espalda (21% versus 16%). Se produjo diarrea o trombocitopenia grave en el 2% de los pacientes, respectivamente. [8] [11]
Los efectos secundarios de ixazomib solo se evaluaron en un pequeño número de personas. Se encontró diarrea de grado 2 o superior en el 24% de estos pacientes, trombocitopenia de grado 3 o superior en el 28% y fatiga de grado 2 o superior en el 26%. [12]
El fármaco tiene un bajo potencial de interacciones a través de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) y las proteínas transportadoras . El único hallazgo relevante en los estudios fue una reducción de los niveles sanguíneos de ixazomib cuando se combinó con el potente inductor del CYP3A4, la rifampicina . La Cmax se redujo en un 54% y el área bajo la curva en un 74% en este estudio. [8] [11]
En concentraciones terapéuticas, el ixazomib inhibe de forma selectiva y reversible la subunidad beta del proteasoma tipo 5 (PSMB5) [11] con una vida media de disociación de 18 minutos. Este mecanismo es el mismo que el del bortezomib , que tiene una vida media de disociación mucho más larga de 110 minutos; el fármaco relacionado carfilzomib , por el contrario, bloquea la PSMB5 de forma irreversible. Las subunidades beta del proteasoma tipo 1 y tipo 2 solo se inhiben en las altas concentraciones alcanzadas en los modelos de cultivo celular. [13]
El PSMB5 forma parte del complejo del proteasoma 20S y tiene una actividad enzimática similar a la quimotripsina . Induce la apoptosis , un tipo de muerte celular programada , en varias líneas celulares cancerosas. Se ha encontrado un efecto sinérgico de ixazomib y lenalidomida en una gran cantidad de líneas celulares de mieloma. [11] [14]
El medicamento se toma por vía oral como un profármaco , citrato de ixazomib, que es un éster borónico ; este éster se hidroliza rápidamente en condiciones fisiológicas a su forma biológicamente activa, ixazomib, un ácido borónico. [4] La biodisponibilidad absoluta es del 58% y las concentraciones plasmáticas más altas de ixazomib se alcanzan después de una hora. La unión a proteínas plasmáticas es del 99%. [8] [11]
La sustancia es metabolizada por muchas enzimas CYP (porcentajes in vitro , a concentraciones superiores a las clínicas: CYP3A4 42,3%, CYP1A2 26,1%, CYP2B6 16,0%, CYP2C8 6,0%, CYP2D6 4,8%, CYP2C9 4,8%, CYP2C9 <1%) así como por enzimas no CYP, [8] lo que podría explicar el bajo potencial de interacción. El aclaramiento es de unos 1,86 litros por hora con una amplia variabilidad del 44% entre individuos, y la semivida plasmática es de 9,5 días. El 62% de ixazomib y sus metabolitos se excretan por la orina (de los cuales menos del 3,5% en forma inalterada) y el 22% por las heces. [8] [11]
El ixazomib es un ácido borónico y un análogo peptídico [14] como el antiguo bortezomib. Contiene un derivado del aminoácido leucina con el grupo de ácido carboxílico reemplazado por un ácido borónico; y el resto de la molécula se ha comparado con la fenilalanina . [13] La estructura se ha descubierto mediante un análisis a gran escala de moléculas que contienen boro. [13]
El fármaco fue desarrollado por Takeda. En 2011 obtuvo el estatus de medicamento huérfano en EE. UU. y Europa para el mieloma múltiple, y en 2012 para la amiloidosis AL . Takeda presentó una solicitud de autorización de medicamento nuevo en EE. UU. para el mieloma múltiple en julio de 2015. [15] En septiembre de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) otorgó a ixazomib combinado con lenalidomida y dexametasona una designación de revisión prioritaria para el mieloma múltiple. [16] El 20 de noviembre de 2015, la FDA aprobó esta combinación para el tratamiento de segunda línea. [7]
La solicitud de autorización de comercialización en Europa fue rechazada inicialmente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en mayo de 2016 debido a que no había suficientes datos que demostraran un beneficio del tratamiento. [17] Después de que Takeda solicitara una nueva evaluación, la EMA concedió una autorización de comercialización el 21 de noviembre de 2016 con la condición de que se realizaran más estudios de eficacia. La indicación de aprobación es la misma que en los EE. UU. [8]
A partir de enero de 2017 [update], ixazomib también se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de la amiloidosis AL [18] y el plasmocitoma de los huesos, [19] y en ensayos de fase I/II para varias otras afecciones. [20] [21]
