Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Enzima que convierte la hipoxantina en monofosfato de inosina.

La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa ( HGPRT ) es una enzima codificada en humanos por el gen HPRT1 . ^{[1] [2]}

La HGPRT es una transferasa que cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de inosina y de guanina en monofosfato de guanosina . Esta reacción transfiere el grupo 5-fosforribosilo del 5-fosforribosilo 1-pirofosfato (PRPP) a la purina. La HGPRT desempeña un papel central en la generación de nucleótidos de purina a través de la vía de recuperación de purina .

Función

HGPRT cataliza las siguientes reacciones:

La HGPRTasa funciona principalmente para recuperar purinas del ADN degradado para reintroducirlas en las vías de síntesis de purinas. En esta función, cataliza la reacción entre guanina y pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar GMP , o entre hipoxantina y pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar monofosfato de inosina .

Sustratos e inhibidores

El modelado de homología comparativa de esta enzima en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos examinados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitro adamantano , el aciclovir y los análogos del aciclovir tuvieron mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). ^[3] La correlación in silico e in vitro de estos compuestos se probó en Leishmania HGPRT y valida el resultado. ^[4]

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en el gen provocan hiperuricemia . Se han descubierto al menos 67 mutaciones que provocan enfermedades en este gen: ^[5]

• Algunos hombres tienen una deficiencia parcial (hasta un 20% menos de actividad de la enzima) de HGPRT que provoca niveles elevados de ácido úrico en la sangre, lo que conduce al desarrollo de artritis gotosa y a la formación de cálculos de ácido úrico en el tracto urinario. Esta afección se ha denominado síndrome de Kelley-Seegmiller . ^[6]
• El síndrome de Lesch-Nyhan se debe a una deficiencia de HGPRT causada por la mutación HPRT1. ^[7]
• Algunas mutaciones se han relacionado con la gota , cuyo riesgo aumenta en la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa.
• La expresión de HPRT a nivel de ARNm y proteína es inducida por el factor inducible por hipoxia 1 ( HIF1A ). HIF-1 es un factor de transcripción que dirige una serie de respuestas celulares que se utilizan para la adaptación durante la privación de oxígeno. Este hallazgo implica que HPRT es una vía crítica que ayuda a preservar los recursos de nucleótidos de purina de la célula en condiciones hipóxicas como las que se encuentran en patologías como la isquemia miocárdica . ^[8]

Creación de hibridomas

Los hibridomas son células HGPRT ⁺ inmortales (inmunes a la senescencia celular ) que resultan ^{de la fusión de} células plasmáticas HGPRT ⁺ mortales y células de mieloma HGPRT− inmortales . Se crean para producir anticuerpos monoclonales en biotecnología. El medio HAT inhibe la síntesis de novo de ácidos nucleicos, matando las células de mieloma que no pueden cambiar a la vía de rescate debido a la falta de HPRT1. Las células plasmáticas en el cultivo finalmente mueren por senescencia, dejando células de hibridoma puras.

Referencias

1. "Gen Entrez: hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 (síndrome de Lesch-Nyhan)".
2. Finette BA, Kendall H, Vacek PM (agosto de 2002). "Análisis espectral mutacional en el locus HPRT en niños sanos". Mutation Research . 505 (1–2): 27–41. doi :10.1016/S0027-5107(02)00119-7. PMID  12175903.
3. Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (abril de 2012). "Modelado comparativo de la enzima HGPRT de L. donovani y afinidades de unión de diferentes análogos de GMP". Revista internacional de macromoléculas biológicas . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
4. Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (noviembre de 2015). "Establecimiento de correlación entre análisis de pruebas in silico e in vitro contra inhibidores de HGPRT de Leishmania" . Revista internacional de macromoléculas biológicas . 83 : 78–96. doi :10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID  26616453.
5. Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
6. Khattak FH, Morris IM, Harris K (mayo de 1998). "Síndrome de Kelley-Seegmiller: informe de un caso y revisión de la literatura". British Journal of Rheumatology . 37 (5): 580–1. doi : 10.1093/rheumatology/37.5.580c . PMID  9651092.
7. Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M (septiembre de 2008). "Expresión variable de la deficiencia de HPRT en 5 miembros de una familia con la misma mutación". Archivos de Neurología . 65 (9): 1240–3. doi : 10.1001/archneur.65.9.1240 . PMID  18779430.
8. Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (febrero de 2015). "HIF-1α en el corazón: remodelación del metabolismo de los nucleótidos". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 82 : 194–200. doi :10.1016/j.yjmcc.2015.01.014. PMC 4405794 . PMID  25681585. 

Lectura adicional

• Sculley DG, Dawson PA, Emmerson BT, Gordon RB (noviembre de 1992). "Una revisión de la base molecular de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT)". Human Genetics . 90 (3): 195–207. doi :10.1007/bf00220062. PMID  1487231. S2CID  25118113.
• Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (abril de 2012). "Modelado comparativo de la enzima HGPRT de L. donovani y afinidades de unión de diferentes análogos de GMP". Revista internacional de macromoléculas biológicas . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
• Davidson BL, Tarlé SA, Van Antwerp M, Gibbs DA, Watts RW, Kelley WN, Palella TD (mayo de 1991). "Identificación de 17 mutaciones independientes responsables de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) humana". American Journal of Human Genetics . 48 (5): 951–8. PMC  1683055 . PMID  2018042.
• Stout JT, Caskey CT (1986). "HPRT: estructura, expresión y mutación de genes". Revisión anual de genética . 19 : 127–48. doi :10.1146/annurev.ge.19.120185.001015. PMID  3909940.
• Walsh MJ, Sanchez-Pozo A, LeLeiko, NS (agosto de 1990). "Un elemento regulador se caracteriza por la transcripción génica mediada por purinas y específica del tipo celular". Biología molecular y celular . 10 (8): 4356–64. doi :10.1128/mcb.10.8.4356-4364.1990. PMC  360986 . PMID  2370869.
• Sege-Peterson K, Chambers J, Page T, Jones OW, Nyhan WL (septiembre de 1992). "Caracterización de mutaciones en variantes fenotípicas de la deficiencia de hipoxantina fosforribosiltransferasa". Human Molecular Genetics . 1 (6): 427–32. doi :10.1093/hmg/1.6.427. PMID  1301916.
• Lightfoot T, Joshi R, Nuki G, Snyder FF (marzo de 1992). "La mutación puntual de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRTEdinburgh) y la detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa específica de alelo". Human Genetics . 88 (6): 695–6. doi :10.1007/BF02265300. PMID  1551676. S2CID  30114636.
• Yamada Y, Goto H, Ogasawara N (1992). "Identificación de dos genes HPRT mutantes japoneses independientes utilizando la técnica de PCR". Metabolismo de purinas y pirimidinas en el hombre VII . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 309B. págs. 121–4. doi :10.1007/978-1-4615-7703-4_27. ISBN . 978-1-4615-7705-8. Número de identificación personal  1840476.
• Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT, Gordon RB (octubre de 1991). "Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa: análisis de mutaciones de HPRT mediante secuenciación directa y amplificación específica de alelos". Human Genetics . 87 (6): 688–92. doi :10.1007/BF00201727. PMID  1937471. S2CID  2197550.
• Tarlé SA, Davidson BL, Wu VC, Zidar FJ, Seegmiller JE, Kelley WN, Palella TD (junio de 1991). "Determinación de las mutaciones responsables del síndrome de Lesch-Nyhan en 17 sujetos" (PDF) . Genomics . 10 (2): 499–501. doi :10.1016/0888-7543(91)90341-B. hdl : 2027.42/29310 . PMID  2071157.
• Gordon RB, Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT (1991). "Identificación de una única sustitución de nucleótido en la secuencia codificante de ADNc amplificado in vitro de un paciente con deficiencia parcial de HPRT (HPRTBRISBANE)". Journal of Inherited Metabolic Disease . 13 (5): 692–700. doi :10.1007/BF01799570. PMID  2246854. S2CID  34183501.
• Edwards A, Voss H, Rice P, Civitello A, Stegemann J, Schwager C, Zimmermann J, Erfle H, Caskey CT, Ansorge W (abril de 1990). "Secuenciación automatizada de ADN del locus HPRT humano". Genomics . 6 (4): 593–608. doi :10.1016/0888-7543(90)90493-E. PMID  2341149.
• Gibbs RA, Nguyen PN, Edwards A, Civitello AB, Caskey CT (junio de 1990). "Detección de deleción de ADN multiplex y secuenciación de exones del gen de la hipoxantina fosforribosiltransferasa en familias de Lesch-Nyhan". Genomics . 7 (2): 235–44. doi :10.1016/0888-7543(90)90545-6. PMID  2347587.
• Skopek TR, Recio L, Simpson D, Dallaire L, Melancon SB, Ogier H, O'Neill JP, Falta MT, Nicklas JA, Albertini RJ (junio de 1990). "Análisis molecular de una mutación del síndrome de Lesch-Nyhan (hprtMontreal) mediante el uso de cultivos de linfocitos T". Genética humana . 85 (1): 111–6. doi :10.1007/BF00276334. PMID  2358296. S2CID  21412991.
• Davidson BL, Tarlé SA, Palella TD, Kelley WN (julio de 1989). "Base molecular de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa en diez sujetos determinada por secuenciación directa de transcripciones amplificadas". The Journal of Clinical Investigation . 84 (1): 342–6. doi :10.1172/JCI114160. PMC  303988 . PMID  2738157.
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• Yang TP, Stout JT, Konecki DS, Patel PI, Alford RL, Caskey CT (mayo de 1988). "Reversión espontánea de la nueva mutación de Lesch-Nyhan mediante reordenamiento del gen HPRT". Genética molecular y de células somáticas . 14 (3): 293–303. doi :10.1007/BF01534590. PMID  2835825. S2CID  247130.
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• Davidson BL, Pashmforoush M, Kelley WN, Palella TD (enero de 1989). "Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa humana. El defecto molecular en un paciente con gota (HPRTAshville)". The Journal of Biological Chemistry . 264 (1): 520–5. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31289-9 . PMID  2909537.
• Fujimori S, Davidson BL, Kelley WN, Palella TD (enero de 1989). "Identificación de un cambio de un solo nucleótido en el gen de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRTYale) responsable del síndrome de Lesch-Nyhan". The Journal of Clinical Investigation . 83 (1): 11–3. doi :10.1172/JCI113846. PMC  303636 . PMID  2910902.

Enlaces externos

• Hipoxantina + fosforribosiltransferasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Metabolismo de las purinas en genome.jp Archivado el 21 de septiembre de 2020 en Wayback Machine
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Lesch-Nyhan