La hemoglobina glucosilada (también llamada glucohemoglobina o hemoglobina glicosilada ) es una forma de hemoglobina (Hb) que está unida químicamente a un azúcar.
La mayoría de los monosacáridos , incluidos la glucosa , la galactosa y la fructosa , se unen espontáneamente (es decir, de manera no enzimática ) a la hemoglobina cuando están presentes en el torrente sanguíneo. Sin embargo, la glucosa tiene solo un 21 % de probabilidades de hacerlo en comparación con la galactosa y un 13 % de probabilidades de hacerlo en comparación con la fructosa, lo que puede explicar por qué la glucosa se utiliza como combustible metabólico primario en los seres humanos. [1] [2]
La formación de enlaces azúcar-hemoglobina en exceso indica la presencia de un exceso de azúcar en el torrente sanguíneo y es un indicador de diabetes u otras enfermedades hormonales en alta concentración (HbA1c >6,4%). [3] La A1c es de particular interés porque es fácil de detectar. El proceso por el cual los azúcares se unen a la hemoglobina se denomina glicación y el sistema de referencia se basa en la HbA1c, definida como beta-N-1-desoxi fructosil hemoglobina como componente. [4]
Existen varias formas de medir la hemoglobina glucosilada, de las cuales la HbA1c (o simplemente A1c ) es una prueba única estándar. [5] La HbA1c se mide principalmente para determinar el nivel promedio de azúcar en sangre de tres meses y se utiliza como una prueba de diagnóstico estándar para evaluar el riesgo de complicaciones de la diabetes y como una evaluación del control glucémico . [5] [6] La prueba se considera un promedio de tres meses porque la vida media de un glóbulo rojo es de tres a cuatro meses. Los niveles normales de glucosa producen una cantidad normal de hemoglobina glucosilada. A medida que aumenta la cantidad promedio de glucosa plasmática, la fracción de hemoglobina glucosilada aumenta de forma predecible. En la diabetes, mayores cantidades de hemoglobina glucosilada, que indican niveles más altos de glucosa en sangre, se han asociado con enfermedad cardiovascular , nefropatía , neuropatía y retinopatía . [7]
Se prefiere la hemoglobina glucosilada a la hemoglobina glucosilada para reflejar el proceso correcto (no enzimático). La literatura anterior solía utilizar el término glucosilada, ya que no estaba claro qué proceso estaba involucrado hasta que se realizaron más investigaciones. Los términos todavía se utilizan a veces indistintamente en la literatura en idioma inglés. [8]
El nombre de HbA1c se deriva de la separación de la hemoglobina tipo A mediante cromatografía de intercambio catiónico . La primera fracción que se separó, probablemente considerada como hemoglobina A pura, se denominó HbA0, y las siguientes fracciones se denominaron HbA1a, HbA1b y HbA1c, en su orden de elución . Las técnicas de separación mejoradas han llevado posteriormente al aislamiento de más subfracciones. [9]
La hemoglobina A1c fue separada por primera vez de otras formas de hemoglobina por Huisman y Meyering en 1958 usando una columna cromatográfica . [10] Fue caracterizada por primera vez como una glicoproteína por Bookchin y Gallop en 1968. [11] Su aumento en la diabetes fue descrito por primera vez en 1969 por Samuel Rahbar et al . [12] Las reacciones que conducen a su formación fueron caracterizadas por Bunn y sus colaboradores en 1975. [13]
El uso de la hemoglobina A1c para monitorear el grado de control del metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos fue propuesto en 1976 por Anthony Cerami , Ronald Koenig y colaboradores. [14]
La hemoglobina glucosilada provoca un aumento de radicales libres altamente reactivos en el interior de las células sanguíneas, alterando las propiedades de sus membranas celulares . Esto conduce a la agregación de células sanguíneas y al aumento de la viscosidad sanguínea , lo que da lugar a un flujo sanguíneo deficiente. [15]
Otra forma en que la hemoglobina glucosilada causa daño es a través de la inflamación , que resulta en la formación de placa aterosclerótica ( ateroma ). La acumulación de radicales libres promueve la excitación de Fe2 + -hemoglobina a través de Fe3 + -Hb en hemoglobina ferril anormal (Fe4 + -Hb). Fe4 + es inestable y reacciona con aminoácidos específicos en la hemoglobina para recuperar su estado de oxidación Fe3 + . Las moléculas de hemoglobina se agrupan a través de reacciones de reticulación , y estos grupos de hemoglobina (multímeros) promueven el daño celular y la liberación de Fe4 + -hemoglobina en la matriz de las capas más internas ( subendotelio ) de arterias y venas. Esto resulta en una mayor permeabilidad de la superficie interior ( endotelio ) de los vasos sanguíneos y la producción de proteínas de adhesión de monocitos proinflamatorias , que promueven la acumulación de macrófagos en las superficies de los vasos sanguíneos, lo que en última instancia conduce a placas dañinas en estos vasos. [15]
Las Hb- AGE altamente glucosiladas atraviesan la capa muscular lisa vascular e inactivan la relajación dependiente del endotelio inducida por la acetilcolina , posiblemente a través de la unión al óxido nítrico (NO), impidiendo su funcionamiento normal. El NO es un vasodilatador potente y también inhibe la formación de LDL promotoras de placa (a veces llamadas "colesterol malo") en forma oxidada . [15]
Esta degradación general de las células sanguíneas también libera hemo de ellas. El hemo suelto puede causar la oxidación de las proteínas endoteliales y LDL, lo que da lugar a placas. [15]
La glicación de proteínas es un fenómeno frecuente, pero en el caso de la hemoglobina se produce una reacción de condensación no enzimática entre la glucosa y el extremo N de la cadena beta . Esta reacción produce una base de Schiff ( R−N=CHR' , R=cadena beta, CHR'=derivado de glucosa), que a su vez se convierte en 1-desoxifructosa. Esta segunda conversión es un ejemplo de reordenamiento de Amadori . [ cita requerida ]
Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, las moléculas de glucosa se adhieren a la hemoglobina de los glóbulos rojos . Cuanto más tiempo se mantenga la hiperglucemia en la sangre, más glucosa se une a la hemoglobina de los glóbulos rojos y mayor es la hemoglobina glucosilada. [17]
Una vez que una molécula de hemoglobina se glucosilada, permanece así. Por lo tanto, la acumulación de hemoglobina glucosilada dentro del glóbulo rojo refleja el nivel promedio de glucosa al que la célula ha estado expuesta durante su ciclo de vida . La medición de la hemoglobina glucosilada permite evaluar la eficacia de la terapia mediante el control de la regulación de la glucosa sérica a largo plazo.
La A1c es un promedio ponderado de los niveles de glucosa en sangre durante la vida de los glóbulos rojos (117 días en los hombres y 106 días en las mujeres [18] ). Por lo tanto, los niveles de glucosa en los días más cercanos a la prueba contribuyen sustancialmente más al nivel de A1c que los niveles en los días más lejanos a la prueba. [19]
Esto también está respaldado por datos de la práctica clínica que muestran que los niveles de HbA1c mejoraron significativamente después de 20 días desde el inicio o la intensificación del tratamiento para reducir la glucosa. [20]
Se utilizan varias técnicas para medir la hemoglobina A1c. Los laboratorios pueden utilizar cromatografía líquida de alto rendimiento , inmunoensayo , ensayo enzimático , electroforesis capilar o cromatografía de afinidad con boronato . Los dispositivos de punto de atención (por ejemplo, el consultorio del médico) utilizan cromatografía de afinidad con boronato mediante inmunoensayo. [17]
En los Estados Unidos, los laboratorios de análisis de HbA 1c están certificados por el Programa Nacional de Normalización de la Glicohemoglobina para estandarizarlos con los resultados del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) de 1993. [21] Una escala de porcentaje adicional, Mono S, se ha utilizado anteriormente en Suecia y KO500 se utiliza en Japón. [22] [23]
La Asociación Americana de Diabetes, la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y la Federación Internacional de Diabetes han acordado que, en el futuro, la HbA 1c se informará en las unidades de la Federación Internacional de Química Clínica y Medicina de Laboratorio (IFCC) . [24] La notificación de la IFCC se introdujo en Europa, excepto en el Reino Unido, en 2003; [25] el Reino Unido llevó a cabo una notificación dual desde el 1 de junio de 2009 [26] hasta el 1 de octubre de 2011.
La conversión entre DCCT e IFCC se realiza mediante la siguiente ecuación: [27]
Los resultados de laboratorio pueden diferir según la técnica analítica, la edad del sujeto y la variación biológica entre individuos. Se encuentran niveles más altos de HbA 1c en personas con niveles persistentemente elevados de azúcar en sangre, como en la diabetes mellitus . Si bien los objetivos del tratamiento de los pacientes diabéticos varían, muchos incluyen un rango objetivo de valores de HbA 1c . Una persona diabética con un buen control de la glucosa tiene un nivel de HbA 1c que está cerca o dentro del rango de referencia. [ cita requerida ]
La Federación Internacional de Diabetes y el Colegio Americano de Endocrinología recomiendan valores de HbA 1c por debajo de 48 mmol/mol (6,5 DCCT %), mientras que la Asociación Americana de Diabetes recomienda que la HbA 1c sea inferior a 53 mmol/mol (7,0 DCCT %) para la mayoría de los pacientes. [28] Los resultados de grandes ensayos realizados en 2008-09 sugirieron que un objetivo por debajo de 53 mmol/mol (7,0 DCCT %) para adultos mayores con diabetes tipo 2 puede ser excesivo: por debajo de 53 mmol/mol, los beneficios para la salud de la A1c reducida se vuelven menores, y el control glucémico intensivo necesario para alcanzar este nivel conduce a una mayor tasa de episodios hipoglucémicos peligrosos. [29]
Un estudio retrospectivo de 47.970 pacientes con diabetes tipo 2, de 50 años o más, encontró que los pacientes con una HbA 1c mayor a 48 mmol/mol (6,5 DCCT %) tenían una mayor tasa de mortalidad, [30] pero un estudio internacional posterior contradijo estos hallazgos. [31] [32] [33]
Una revisión de los estudios UKPDS , Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Advance y Veterans Affairs Diabetes Trials (VADT) estimó que los riesgos de las principales complicaciones de la diabetes ( retinopatía diabética , nefropatía diabética , neuropatía diabética y enfermedad macrovascular ) disminuyeron aproximadamente un 3 % por cada disminución de 1 mmol/mol en la HbA 1c . [34]
Sin embargo, un ensayo de ACCORD diseñado específicamente para determinar si la reducción de la HbA 1c por debajo de 42 mmol/mol (6,0 DCCT %) utilizando mayores cantidades de medicación reduciría la tasa de eventos cardiovasculares encontró una mayor mortalidad con esta terapia intensiva, tanto que el ensayo fue interrumpido 17 meses antes. [35]
Los médicos deben tener en cuenta la salud de los pacientes, su riesgo de hipoglucemia y sus riesgos específicos para la salud al establecer un nivel objetivo de HbA 1c . Dado que los pacientes son responsables de evitar o responder a sus propios episodios de hipoglucemia, su aporte y las evaluaciones de los médicos sobre las habilidades de autocuidado de los pacientes también son importantes. [ cita requerida ]
Las elevaciones persistentes de azúcar en sangre (y, por lo tanto, de HbA 1c ) aumentan el riesgo de complicaciones vasculares a largo plazo de la diabetes, como enfermedad coronaria , ataque cardíaco , accidente cerebrovascular , insuficiencia cardíaca , insuficiencia renal , ceguera , disfunción eréctil , neuropatía (pérdida de sensibilidad, especialmente en los pies), gangrena y gastroparesia (vaciado lento del estómago). Un control deficiente de la glucemia también aumenta el riesgo de complicaciones a corto plazo de la cirugía, como una mala cicatrización de las heridas . [ cita requerida ]
La mortalidad por todas las causas es mayor por encima de 64 mmol/mol (8,0 DCCT%) de HbA1c, así como por debajo de 42 mmol/mol (6,0 DCCT%) en pacientes diabéticos, y por encima de 42 mmol/mol (6,0 DCCT%) y por debajo de 31 mmol/mol (5,0 DCCT%) en personas no diabéticas, lo que indica los riesgos de hiperglucemia e hipoglucemia , respectivamente. [7] Se observan resultados de riesgo similares para la enfermedad cardiovascular . [7]
Las directrices de la ADA de 2022 reafirmaron la recomendación de que la HbA1c se mantenga por debajo del 7,0 % para la mayoría de los pacientes. Los valores objetivo más altos son apropiados para niños y adolescentes, pacientes con enfermedades comórbidas extensas y aquellos con antecedentes de hipoglucemia grave. Se prefieren objetivos más estrictos (<6,0 %) para pacientes embarazadas si esto se puede lograr sin una hipoglucemia significativa. [36]
Se pueden observar niveles de HbA 1c inferiores a los esperados en personas con una vida útil de los glóbulos rojos más corta, como en el caso de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , la enfermedad de células falciformes o cualquier otra afección que cause la muerte prematura de los glóbulos rojos. Para estos pacientes, se recomienda una evaluación alternada con fructosamina o albúmina glucosilada; estos métodos reflejan el control glucémico durante las 2-3 semanas anteriores. [37] La donación de sangre dará como resultado un reemplazo rápido de los glóbulos rojos perdidos con glóbulos rojos recién formados. Dado que estos nuevos glóbulos rojos solo habrán existido durante un corto período de tiempo, su presencia hará que la HbA 1c subestime los niveles promedio reales. También puede haber distorsiones resultantes de la donación de sangre durante los dos meses anteriores, debido a una sincronización anormal de la edad de los glóbulos rojos, lo que resulta en una vida media de los glóbulos rojos más antigua de lo normal (lo que resulta en una sobreestimación de los niveles medios reales de glucosa en sangre). Por el contrario, se pueden observar niveles más altos de lo esperado en personas con una vida útil de glóbulos rojos más larga, como en el caso de deficiencia de hierro. [38]
Los resultados pueden ser poco fiables en muchas circunstancias, por ejemplo, después de una pérdida de sangre, después de una cirugía, transfusiones de sangre, anemia o un alto recambio de eritrocitos; en presencia de enfermedad renal o hepática crónica; después de la administración de vitamina C en dosis altas; o tratamiento con eritropoyetina . [39] El hipotiroidismo puede elevar artificialmente la A1c. [40] [41] [42] En general, el rango de referencia (que se encuentra en personas jóvenes sanas), es de alrededor de 30-33 mmol/mol (4,9-5,2 DCCT %). [43] La media de HbA 1c para diabéticos tipo 1 en Suecia en 2014 fue de 63 mmol/mol (7,9 DCCT %) y para tipo 2, 61 mmol/mol (7,7 DCCT %). [44] Los niveles de HbA1c muestran un pequeño, pero estadísticamente significativo, aumento progresivo con la edad; la importancia clínica de este aumento no está clara. [37]
La correspondencia aproximada entre los valores de HbA 1c dados en porcentaje de DCCT (%) y las mediciones de eAG (glucosa promedio estimada) se da mediante la siguiente ecuación: [39]
Las Normas de Atención Médica en Diabetes de la Asociación Estadounidense de Diabetes de 2010 agregaron la HbA 1c ≥ 48 mmol/mol (≥6,5 DCCT %) como otro criterio para el diagnóstico de diabetes. [46]
La prueba de hemoglobina glucosilada se recomienda tanto para comprobar el control de la glucemia en personas que podrían ser prediabéticas como para controlar el control de la glucemia en pacientes con niveles más elevados, denominados diabetes mellitus. En el caso de una única muestra de sangre, proporciona mucha más información reveladora sobre el comportamiento glucémico que un valor de glucemia en ayunas. Sin embargo, las pruebas de glucemia en ayunas son cruciales para tomar decisiones sobre el tratamiento. Las directrices de la Asociación Estadounidense de Diabetes son similares a otras al recomendar que la prueba de hemoglobina glucosilada se realice al menos dos veces al año en pacientes con diabetes que estén cumpliendo los objetivos del tratamiento (y que tengan un control glucémico estable) y trimestralmente en pacientes con diabetes cuya terapia haya cambiado o que no estén cumpliendo los objetivos glucémicos. [48] [36]
La medición de la hemoglobina glucosilada no es adecuada cuando se ha realizado un cambio en la dieta o el tratamiento en las seis semanas siguientes. Asimismo, la prueba presupone un proceso normal de envejecimiento de los glóbulos rojos y una mezcla de subtipos de hemoglobina (predominantemente HbA1c en adultos normales). Por lo tanto, las personas con pérdida reciente de sangre, anemia hemolítica o diferencias genéticas en la molécula de hemoglobina ( hemoglobinopatía ), como la enfermedad de células falciformes y otras afecciones, así como las personas que han donado sangre recientemente, no son aptas para esta prueba. [49]
Debido a la variabilidad de la hemoglobina glucosilada (como se muestra en la tabla anterior), se deben realizar medidas adicionales en pacientes que se encuentran en los objetivos recomendados o cerca de ellos. A las personas con valores de HbA 1c de 64 mmol/mol o menos se les deben realizar pruebas adicionales para determinar si los valores de HbA 1c se deben a un promedio de glucosa en sangre alta ( hiperglucemia ) con glucosa en sangre baja ( hipoglucemia ) o si la HbA 1c refleja más bien una glucosa en sangre elevada que no varía mucho a lo largo del día. Los dispositivos como el monitoreo continuo de glucosa en sangre permiten a las personas con diabetes determinar sus niveles de glucosa en sangre de forma continua, realizando pruebas cada pocos minutos. El uso continuo de monitores de glucosa en sangre se está volviendo más común y los dispositivos están cubiertos por muchos planes de seguro médico, incluido Medicare en los Estados Unidos. Los suministros tienden a ser caros, ya que los sensores deben cambiarse al menos cada 2 semanas. Otra prueba útil para determinar si los valores de HbA 1c se deben a amplias variaciones de glucosa en sangre a lo largo del día es el 1,5-anhidroglucitol , también conocido como GlycoMark . GlycoMark refleja únicamente las veces que la persona experimenta hiperglucemia por encima de 180 mg/dL durante un período de dos semanas. [ cita requerida ]
Las concentraciones de hemoglobina A1 (HbA1) están aumentadas, tanto en pacientes diabéticos como en pacientes con insuficiencia renal , cuando se miden mediante cromatografía de intercambio iónico . El método del ácido tiobarbitúrico (un método químico específico para la detección de la glicación) muestra que los pacientes con insuficiencia renal tienen valores de hemoglobina glicosilada similares a los observados en sujetos normales, lo que sugiere que los valores elevados en estos pacientes son el resultado de la unión de algo distinto de la glucosa a la hemoglobina. [50]
En la anemia hemolítica autoinmune , las concentraciones de HbA1 son indetectables. La administración de prednisolona permitirá detectar la HbA1. [51] La prueba alternativa de fructosamina se puede utilizar en estas circunstancias y también refleja un promedio de los niveles de glucosa en sangre durante las 2 a 3 semanas anteriores. [52]
Todas las instituciones importantes, como el Informe del Comité Internacional de Expertos, elaborado por la Federación Internacional de Diabetes, la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y la Asociación Americana de Diabetes, sugieren el nivel de HbA 1c de 48 mmol/mol (6,5 DCCT %) como nivel de diagnóstico. [53] El Informe del Comité establece además que, cuando no se puede realizar la prueba de HbA 1c , se deben realizar pruebas de ayuno y tolerancia a la glucosa. La detección de la diabetes durante el embarazo sigue requiriendo mediciones de ayuno y tolerancia a la glucosa para la diabetes gestacional entre las 24 y 28 semanas de gestación, aunque se puede utilizar la hemoglobina glucosilada para la detección en la primera visita prenatal. [37]
Un metanálisis ha demostrado que los probióticos causan una reducción estadísticamente significativa de la hemoglobina glucosilada en los diabéticos tipo 2. [54] Los ensayos con múltiples cepas de probióticos tuvieron reducciones estadísticamente significativas de la hemoglobina glucosilada, mientras que los ensayos con cepas individuales no las tuvieron. [54]
La mayoría de los estudios clínicos recomiendan el uso de análisis de HbA1c que sean rastreables hasta el análisis DCCT. [55] El Programa Nacional de Normalización de la Glicohemoglobina (NGSP) y la IFCC han mejorado la estandarización de los análisis. [37] Para el diagnóstico inicial de la diabetes, solo se deben utilizar métodos de HbA1c que estén certificados por el NGSP, no dispositivos de análisis en el punto de atención . [36] El rendimiento analítico ha sido un problema con los primeros dispositivos en el punto de atención para las pruebas de HbA1c, específicamente las grandes desviaciones estándar y el sesgo negativo. [37]
No se ha demostrado que la prueba de HbA1c sea útil para el seguimiento durante el tratamiento de gatos y perros con diabetes y, por lo general, no se utiliza; en su lugar, se prefiere el seguimiento de los niveles de fructosamina . [56]
Los hospitales deben asegurarse de que el término correcto para la HbA1c (hemoglobina glucosilada) se encuentre ahora en los manuales de laboratorio.
Conclusiones: Una estrategia de control intensivo de la glucosa, que incluyó gliclazida (liberación modificada) y otros fármacos según fuera necesario, que redujo el valor de hemoglobina glucosilada al 6,5% produjo una reducción relativa del 10% en el resultado combinado de eventos macrovasculares y microvasculares importantes, principalmente como consecuencia de una reducción relativa del 21% en la nefropatía.(Número de ensayo clínico NCT00145925 para "Reducción de la presión arterial y la glucosa para la prevención de enfermedades vasculares en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2" en ClinicalTrials.gov )
![{\displaystyle \mathrm {IFCC\ HBA1c} \,{\Big (}{\frac {\text{mmol}}{\text{mol}}}{\Big )}=[\mathrm {DCCT\ HBA1c} \,(\%)-2,14]\times 10,929}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/89c3676c7dafce04a04309dc594afa937fab12cc)