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Glucoquinasa

La glucoquinasa ( EC 2.7.1.2) es una enzima que facilita la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato . La glucoquinasa se encuentra en las células del hígado y el páncreas de los seres humanos y de la mayoría de los demás vertebrados . En cada uno de estos órganos desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos al actuar como un sensor de glucosa, lo que desencadena cambios en el metabolismo o la función celular en respuesta al aumento o la disminución de los niveles de glucosa, como ocurre después de una comida o durante el ayuno . Las mutaciones del gen de esta enzima pueden causar formas inusuales de diabetes o hipoglucemia .

La glucoquinasa (GK) es una isoenzima de la hexoquinasa , relacionada homólogamente con al menos otras tres hexoquinasas. [4] Todas las hexoquinasas pueden mediar la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P), que es el primer paso tanto de la síntesis de glucógeno como de la glucólisis . Sin embargo, la glucoquinasa está codificada por un gen separado y sus propiedades cinéticas distintivas le permiten cumplir un conjunto diferente de funciones. La glucoquinasa tiene una afinidad menor por la glucosa que las otras hexoquinasas, y su actividad se localiza en unos pocos tipos de células, dejando a las otras tres hexoquinasas como preparadores más importantes de la glucosa para la glucólisis y la síntesis de glucógeno para la mayoría de los tejidos y órganos. Debido a esta afinidad reducida, la actividad de la glucoquinasa, en condiciones fisiológicas habituales , varía sustancialmente según la concentración de glucosa. [5]

Nomenclatura

Los nombres alternativos de esta enzima son: hexoquinasa humana IV, hexoquinasa D y ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC  2.7.1.1 (anteriormente 2.7.1.2). El nombre común, glucoquinasa, se deriva de su relativa especificidad para la glucosa en condiciones fisiológicas.

Algunos bioquímicos han argumentado que el nombre glucoquinasa debería abandonarse por ser engañoso, ya que esta enzima puede fosforilar otras hexosas en las condiciones adecuadas, y hay enzimas distantemente relacionadas en bacterias con una especificidad más absoluta para la glucosa que merecen mejor el nombre y el EC 2.7.1.2. [5] [6] Sin embargo, glucoquinasa sigue siendo el nombre preferido en los contextos de la medicina y la fisiología de los mamíferos .

En 2004 se descubrió otra quinasa de glucosa de mamíferos, la glucoquinasa específica de ADP . [7] El gen es distinto y similar al de los organismos primitivos. Depende del ADP en lugar del ATP (lo que sugiere la posibilidad de una función más eficaz durante la hipoxia ), y su papel metabólico y su importancia aún están por dilucidar.

Catálisis

Sustratos y productos

El principal sustrato de importancia fisiológica de la glucoquinasa es la glucosa , y el producto más importante es la glucosa-6-fosfato (G6P). El otro sustrato necesario, del que se deriva el fosfato, es el trifosfato de adenosina (ATP), que se convierte en difosfato de adenosina (ADP) cuando se elimina el fosfato. La reacción catalizada por la glucoquinasa es:

El ATP participa en la reacción en forma de complejo con magnesio (Mg) como cofactor . Además, en determinadas condiciones, la glucoquinasa, al igual que otras hexoquinasas, puede inducir la fosforilación de otras hexosas ( azúcares de 6 carbonos ) y moléculas similares. Por lo tanto, la reacción general de la glucoquinasa se describe con mayor precisión como: [6]

Hexosa + MgATP2−
→ hexosa- P O2−
3+ MgADP−
+ H+

Entre los sustratos de hexosa se encuentran la manosa , la fructosa y la glucosamina , pero la afinidad de la glucoquinasa por éstas requiere concentraciones que no se encuentran en las células para una actividad significativa. [8]

Cinética

Dos propiedades cinéticas importantes distinguen a la glucoquinasa de las otras hexoquinasas, lo que le permite funcionar en un papel especial como sensor de glucosa.

  1. La glucoquinasa tiene una menor afinidad por la glucosa que las otras hexoquinasas. La glucoquinasa cambia su conformación y/o función en paralelo con el aumento de las concentraciones de glucosa en el rango fisiológicamente importante de 4-10 mmol/L (72-180 mg / dL ). Está semisaturada a una concentración de glucosa de aproximadamente 8 mmol/L (144 mg/dL). [9] [10]
  2. La glucoquinasa no es inhibida por su producto, la glucosa-6-fosfato. [9] Esto permite una emisión de señal continua (por ejemplo, para desencadenar la liberación de insulina ) en medio de cantidades significativas de su producto [10].

Estas dos características le permiten regular una vía metabólica "impulsada por la oferta", es decir, la velocidad de reacción está determinada por la oferta de glucosa, no por la demanda de productos finales.

Otra propiedad distintiva de la glucoquinasa es su moderada cooperatividad con la glucosa, con un coeficiente de Hill ( n H ) de aproximadamente 1,7. [10] La glucoquinasa tiene un único sitio de unión para la glucosa y es la única enzima reguladora monomérica conocida que muestra cooperatividad con el sustrato. Se ha postulado que la naturaleza de la cooperatividad implica una "transición lenta" entre dos estados enzimáticos diferentes con diferentes tasas de actividad. Si el estado dominante depende de la concentración de glucosa, produciría una cooperatividad aparente similar a la observada. [11]

Debido a esta cooperatividad, la interacción cinética de la glucoquinasa con la glucosa no sigue la cinética clásica de Michaelis-Menten . En lugar de una K m para la glucosa, es más preciso describir un nivel de semisaturación S 0,5 , que es la concentración en la que la enzima está saturada al 50% y activa.

La S 0,5 y nH se extrapolan a un "punto de inflexión" de la curva que describe la actividad enzimática en función de la concentración de glucosa en aproximadamente 4 mmol/L. [12] En otras palabras, a una concentración de glucosa de aproximadamente 72 mg/dL, que está cerca del extremo inferior del rango normal, la actividad de la glucoquinasa es más sensible a pequeños cambios en la concentración de glucosa.

La relación cinética con el otro sustrato, el MgATP, se puede describir mediante la cinética clásica de Michaelis-Menten, con una afinidad de aproximadamente 0,3–0,4 mmol/L, muy por debajo de una concentración intracelular típica de 2,5 mmol/L. El hecho de que casi siempre haya un exceso de ATP disponible implica que la concentración de ATP rara vez influye en la actividad de la glucoquinasa.

La actividad específica máxima ( k cat , también conocida como tasa de recambio) de la glucoquinasa cuando está saturada con ambos sustratos es 62/s. [9]

El pH óptimo de la glucoquinasa humana se identificó recientemente y es sorprendentemente alto, con un pH de 8,5 a 8,7. [13]

Se ha diseñado un "modelo matemático mínimo" basado en la información cinética anterior para predecir la tasa de fosforilación de glucosa en células beta (BGPR) de la glucoquinasa normal ("tipo salvaje") y las mutaciones conocidas. La BGPR para la glucoquinasa de tipo salvaje es de aproximadamente el 28 % a una concentración de glucosa de 5 mmol/L, lo que indica que la enzima está funcionando al 28 % de su capacidad en el umbral habitual de glucosa para desencadenar la liberación de insulina.

Mecanismo

Los grupos sulfhidrilo de varias cisteínas rodean el sitio de unión de la glucosa. Todos, excepto la cys 230, son esenciales para el proceso catalítico, ya que forman múltiples puentes disulfuro durante la interacción con los sustratos y los reguladores. Al menos en las células beta, la proporción de moléculas de glucoquinasa activas e inactivas está determinada, al menos en parte, por el equilibrio de oxidación de los grupos sulfhidrilo o la reducción de los puentes disulfuro.

Estos grupos sulfhidrilo son bastante sensibles al estado de oxidación de las células, lo que hace de la glucoquinasa uno de los componentes más vulnerables al estrés oxidativo, especialmente en las células beta.

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Estructura

La glucoquinasa es una proteína monomérica de 465 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 50 kD . Tiene al menos dos hendiduras, una para el sitio activo , que se une a la glucosa y al MgATP, y la otra para un supuesto activador alostérico que aún no ha sido identificado. [15] [16]

Este tamaño es aproximadamente la mitad del de las otras hexoquinasas de mamíferos, que conservan un grado de estructura dimérica. Varias secuencias y la estructura tridimensional de los sitios activos clave están altamente conservadas tanto en homólogos intraespecíficos como entre especies, desde mamíferos hasta levaduras. [17] El dominio de unión de ATP, por ejemplo, se comparte con hexoquinasas, glucoquinasas bacterianas y otras proteínas, y la estructura común se denomina pliegue de actina . [18]

Genética

La glucoquinasa humana está codificada por el gen GCK en el cromosoma 7. Este único gen autosómico tiene 10 exones . [19] [20] Los genes de la glucoquinasa en otros animales son homólogos a la GCK humana . [9] [21]

Una característica distintiva del gen es que comienza con dos regiones promotoras . [22] El primer exón desde el extremo 5' contiene dos regiones promotoras específicas de tejido. La transcripción puede comenzar en cualquiera de los promotores (dependiendo del tejido) de modo que el mismo gen puede producir una molécula ligeramente diferente en el hígado y en otros tejidos. Las dos isoformas de la glucoquinasa difieren solo en 13-15 aminoácidos en el extremo N-terminal de la molécula, lo que produce solo una diferencia mínima en la estructura. Las dos isoformas tienen las mismas características cinéticas y funcionales. [5]

El primer promotor del extremo 5', denominado promotor "ascendente" o neuroendocrino, está activo en las células de los islotes pancreáticos, el tejido neural y los enterocitos ( células del intestino delgado ) para producir la "isoforma neuroendocrina" de la glucoquinasa. [22] El segundo promotor, el promotor "descendente" o hepático, está activo en los hepatocitos y dirige la producción de la "isoforma hepática". [23] Los dos promotores tienen poca o ninguna homología de secuencia y están separados por una secuencia de 30 k pb que aún no se ha demostrado que genere diferencias funcionales entre las isoformas. [5] Los dos promotores son funcionalmente exclusivos y están regidos por conjuntos distintos de factores reguladores, de modo que la expresión de la glucoquinasa se puede regular por separado en diferentes tipos de tejidos. [5] Los dos promotores corresponden a dos amplias categorías de función de la glucoquinasa: en el hígado, la glucoquinasa actúa como puerta de entrada para el "procesamiento en masa" de la glucosa disponible, mientras que, en las células neuroendocrinas, actúa como un sensor que desencadena respuestas celulares que afectan el metabolismo de carbohidratos en todo el cuerpo.

Distribución entre sistemas de órganos

La glucoquinasa se ha descubierto en células específicas de cuatro tipos de tejido de mamíferos: hígado, páncreas, intestino delgado y cerebro. Todas ellas desempeñan funciones cruciales en la respuesta al aumento o la disminución de los niveles de glucosa en sangre .

Distribución entre especies

La glucoquinasa hepática se encuentra ampliamente presente, pero no de forma universal, en todas las especies de vertebrados. La estructura genética y la secuencia de aminoácidos están muy conservadas en la mayoría de los mamíferos (por ejemplo, la glucoquinasa de la rata y del ser humano es homóloga en más del 80 %). Sin embargo, existen algunas excepciones inusuales: por ejemplo, no se ha descubierto en gatos y murciélagos , aunque algunos reptiles , aves , anfibios y peces la tienen. Aún no se ha determinado si la glucoquinasa se encuentra de forma similar en el páncreas y otros órganos. Se ha postulado que la presencia de glucoquinasa en el hígado refleja la facilidad con la que se pueden incluir carbohidratos en las dietas de los animales .

Función y regulación

La mayor parte de la glucoquinasa en un mamífero se encuentra en el hígado, y la glucoquinasa proporciona aproximadamente el 95% de la actividad de la hexoquinasa en los hepatocitos. La fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P) por la glucoquinasa es el primer paso tanto de la síntesis de glucógeno como de la glucólisis en el hígado.

Cuando hay suficiente glucosa disponible, la síntesis de glucógeno se lleva a cabo en la periferia de los hepatocitos hasta que las células están repletas de glucógeno. A continuación, el exceso de glucosa se convierte cada vez más en triglicéridos para su exportación y almacenamiento en el tejido adiposo . La actividad de la glucoquinasa en el citoplasma aumenta y disminuye con la glucosa disponible.

La G6P, producto de la glucoquinasa, es el principal sustrato de la síntesis de glucógeno y la glucoquinasa tiene una estrecha asociación funcional y reguladora con la síntesis de glucógeno. Cuando alcanza su máxima actividad, la GK y la glucógeno sintasa parecen estar ubicadas en las mismas áreas periféricas del citoplasma del hepatocito en las que se produce la síntesis de glucógeno. El suministro de G6P afecta la tasa de síntesis de glucógeno no solo como sustrato primario, sino también por estimulación directa de la glucógeno sintasa e inhibición de la glucógeno fosforilasa .

La actividad de la glucoquinasa puede aumentar o disminuir rápidamente en respuesta a cambios en el suministro de glucosa, que suelen ser consecuencia de la alimentación y el ayuno. La regulación se produce a distintos niveles y velocidades, y está influida por muchos factores que afectan principalmente a dos mecanismos generales:

  1. La actividad de la glucoquinasa puede ser amplificada o reducida en minutos por la acción de la proteína reguladora de la glucoquinasa (GKRP). Las acciones de esta proteína están influenciadas por moléculas pequeñas como la glucosa y la fructosa.
  2. La cantidad de glucoquinasa puede aumentarse mediante la síntesis de nuevas proteínas. La insulina es la principal señal para aumentar la transcripción, y actúa principalmente a través de un factor de transcripción llamado proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP1c) en el hígado. Esto ocurre una hora después de un aumento en los niveles de insulina, como después de una comida rica en carbohidratos. [ cita requerida ]

Transcripcional

Se cree que la insulina que actúa a través de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP1c) es el activador directo más importante de la transcripción del gen de la glucoquinasa en los hepatocitos. SREBP1c es un transactivador de cremallera de hélice-bucle-hélice básica (bHLHZ). Esta clase de transactivadores se unen a la secuencia de genes de la "caja E" para una serie de enzimas reguladoras. El promotor hepático en el primer exón del gen de la glucoquinasa incluye una caja E de este tipo, que parece ser el principal elemento de respuesta a la insulina del gen en los hepatocitos. Anteriormente se pensaba que SREBP1c debía estar presente para la transcripción de la glucoquinasa en los hepatocitos, sin embargo, recientemente se demostró que la transcripción de la glucoquinasa se llevó a cabo normalmente en ratones deficientes en SREBP1c. SREBP1c aumenta en respuesta a una dieta rica en carbohidratos, lo que se presume como un efecto directo de la elevación frecuente de la insulina. El aumento de la transcripción se puede detectar en menos de una hora después de que los hepatocitos se expongan a niveles crecientes de insulina.

Fructosa-2,6-bisfosfato ( F2,6P
2) también estimula la transcripción de GK, al parecer a través de Akt2 en lugar de SREBP1c. No se sabe si este efecto es uno de los efectos secundarios de la activación de los receptores de insulina o si es independiente de la acción de la insulina. Los niveles de F2,6P
2desempeñan otras funciones amplificadoras en la glucólisis en los hepatocitos.

Otros factores transaccionales que se sospecha que desempeñan un papel en la regulación de la transcripción de las células hepáticas incluyen:

  1. El factor nuclear hepático 4-alfa ( HNF4α ) es un receptor nuclear huérfano importante en la transcripción de muchos genes de enzimas del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Activa la transcripción de GCK .
  2. El factor estimulador ascendente 1 ( USF1 ) es otro transactivador básico de cremallera de hélice-bucle-hélice (bHLHZ).
  3. El factor nuclear hepático 6 ( HNF6 ) es un regulador transcripcional de homeodominio de la "clase de corte único". El HNF6 también está involucrado en la regulación de la transcripción de enzimas gluconeogénicas como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa .

Hormonales y dietéticos

La insulina es, con diferencia, la hormona más importante que tiene efectos directos o indirectos sobre la expresión y la actividad de la glucoquinasa en el hígado. La insulina parece afectar tanto a la transcripción como a la actividad de la glucoquinasa a través de múltiples vías directas e indirectas. Si bien el aumento de los niveles de glucosa en la vena porta aumenta la actividad de la glucoquinasa, el aumento concomitante de la insulina amplifica este efecto mediante la inducción de la síntesis de glucoquinasa. La transcripción de la glucoquinasa comienza a aumentar una hora después de que aumentan los niveles de insulina. La transcripción de la glucoquinasa se vuelve casi indetectable en caso de inanición prolongada, privación grave de carbohidratos o diabetes por deficiencia de insulina no tratada.

Los mecanismos por los cuales la insulina induce la glucoquinasa pueden involucrar las dos vías intracelulares principales de acción de la insulina, la cascada de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK 1/2) y la cascada de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3-K). Esta última puede operar a través del transactivador FOXO1.

Sin embargo, como sería de esperar dado su efecto antagónico sobre la síntesis de glucógeno, el glucagón y su segundo mensajero intracelular, el AMPc, suprimen la transcripción y la actividad de la glucoquinasa, incluso en presencia de insulina.

Otras hormonas como la triyodotironina ( T
3) y los glucocorticoides ejercen efectos permisivos o estimulantes sobre la glucoquinasa en determinadas circunstancias. La biotina y el ácido retinoico aumentan la transcripción del ARNm de la GCK, así como la actividad de la GK. Los ácidos grasos en cantidades significativas amplifican la actividad de la GK en el hígado, mientras que la acil CoA de cadena larga la inhibe.

Hepático

La glucoquinasa puede ser activada e inactivada rápidamente en los hepatocitos por una nueva proteína reguladora ( proteína reguladora de la glucoquinasa ), que opera para mantener una reserva inactiva de GK, que puede estar rápidamente disponible en respuesta a niveles crecientes de glucosa en la vena porta. [26]

La GKRP se desplaza entre el núcleo y el citoplasma de los hepatocitos y puede estar unida al citoesqueleto de microfilamentos . Forma complejos reversibles 1:1 con la GK y puede trasladarla del citoplasma al núcleo. Actúa como un inhibidor competitivo de la glucosa, de modo que la actividad enzimática se reduce casi a cero mientras está unida. Los complejos GK:GKRP quedan secuestrados en el núcleo mientras los niveles de glucosa y fructosa son bajos. El secuestro nuclear puede servir para proteger a la GK de la degradación por las proteasas citoplasmáticas . La GK puede liberarse rápidamente de la GKRP en respuesta al aumento de los niveles de glucosa. A diferencia de la GK en las células beta, la GK en los hepatocitos no está asociada a las mitocondrias.

La fructosa en cantidades minúsculas (micromolares) (después de la fosforilación por la cetohexoquinasa a fructosa-1-fosfato (F1P)) acelera la liberación de GK de GKRP. Esta sensibilidad a la presencia de pequeñas cantidades de fructosa permite que GKRP, GK y cetohexoquinasa actúen como un "sistema de detección de fructosa", que indica que se está digiriendo una comida con carbohidratos mixtos y acelera la utilización de la glucosa. Sin embargo, la fructosa 6-fosfato (F6P) potencia la unión de GK por GKRP. F6P disminuye la fosforilación de glucosa por GK cuando se está llevando a cabo la glucogenólisis o la gluconeogénesis . F1P y F6P se unen al mismo sitio en GKRP. Se postula que producen 2 conformaciones diferentes de GKRP, una capaz de unirse a GK y la otra no.

Pancreático

Aunque la mayor parte de la glucoquinasa del cuerpo se encuentra en el hígado, cantidades más pequeñas en las células beta y alfa del páncreas, ciertas neuronas hipotalámicas y células específicas (enterocitos) del intestino desempeñan un papel cada vez más reconocido en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. En el contexto de la función de la glucoquinasa, estos tipos de células se denominan colectivamente tejidos neuroendocrinos y comparten algunos aspectos de la regulación y la función de la glucoquinasa, especialmente el promotor neuroendocrino común. De las células neuroendocrinas, las células beta de los islotes pancreáticos son las más estudiadas y mejor comprendidas. Es probable que muchas de las relaciones reguladoras descubiertas en las células beta también existan en los otros tejidos neuroendocrinos con glucoquinasa.

Una señal para la insulina

En las células beta de los islotes , la actividad de la glucoquinasa actúa como un control principal para la secreción de insulina en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre. A medida que se consume G6P, cantidades crecientes de ATP inician una serie de procesos que resultan en la liberación de insulina. Una de las consecuencias inmediatas del aumento de la respiración celular es un aumento en las concentraciones de NADH y NADPH (denominados colectivamente NAD(P)H). Este cambio en el estado redox de las células beta da como resultado un aumento de los niveles intracelulares de calcio , el cierre de los canales de K ATP , la despolarización de la membrana celular, la fusión de los gránulos secretores de insulina con la membrana y la liberación de insulina en la sangre.

La glucoquinasa ejerce el mayor efecto sobre los niveles de azúcar en sangre y la dirección general del metabolismo de los carbohidratos como señal de liberación de insulina. La glucosa, a su vez, influye tanto en la actividad inmediata como en la cantidad de glucoquinasa producida en las células beta.

Regulación en células beta

La glucosa amplifica inmediatamente la actividad de la glucoquinasa por el efecto de cooperatividad.

Un segundo regulador rápido e importante de la actividad de la glucoquinasa en las células beta se produce por la interacción proteína-proteína directa entre la glucoquinasa y la "enzima bifuncional" (fosfofructoquinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa), que también desempeña un papel en la regulación de la glucólisis. Esta asociación física estabiliza la glucoquinasa en una conformación catalíticamente favorable (algo opuesta al efecto de la unión de GKRP) que mejora su actividad.

En tan solo 15 minutos, la glucosa puede estimular la transcripción de GCK y la síntesis de glucoquinasa a través de la insulina. La insulina es producida por las células beta, pero parte de ella actúa sobre los receptores de insulina de tipo B de las células beta , lo que proporciona una amplificación autocrina de la actividad de la glucoquinasa por retroalimentación positiva. La insulina produce una amplificación adicional (a través de los receptores de tipo A) para estimular su propia transcripción.

La transcripción del gen GCK se inicia a través del promotor "upstream" o neuroendocrino. Este promotor, a diferencia del promotor hepático, tiene elementos homólogos a otros promotores de genes inducidos por insulina. Entre los factores transaccionales probables se encuentran Pdx-1 y PPARγ . Pdx-1 es un factor de transcripción de homeodominio involucrado en la diferenciación del páncreas. PPARγ es un receptor nuclear que responde a los fármacos glitazona mejorando la sensibilidad a la insulina.

Asociación con gránulos secretores de insulina

Gran parte, pero no toda, de la glucoquinasa que se encuentra en el citoplasma de las células beta está asociada con los gránulos secretores de insulina y con las mitocondrias. La proporción de glucoquinasa "ligada" de esta manera disminuye rápidamente en respuesta al aumento de la secreción de glucosa e insulina. Se ha sugerido que la unión cumple una función similar a la de la proteína reguladora de la glucoquinasa hepática: proteger a la glucoquinasa de la degradación para que esté rápidamente disponible a medida que aumenta la glucosa. El efecto es amplificar la respuesta de la glucoquinasa a la glucosa más rápidamente de lo que podría hacerlo la transcripción. [27]

Supresión del glucagón en las células alfa

También se ha propuesto que la glucoquinasa desempeña un papel en la detección de glucosa de las células alfa pancreáticas , pero la evidencia es menos consistente y algunos investigadores no han encontrado evidencia de actividad de glucoquinasa en estas células. Las células alfa se encuentran en los islotes pancreáticos, mezcladas con células beta y otras. Mientras que las células beta responden a los niveles crecientes de glucosa secretando insulina, las células alfa responden reduciendo la secreción de glucagón . Cuando la concentración de glucosa en sangre cae a niveles hipoglucémicos , las células alfa liberan glucagón. El glucagón es una hormona proteica que bloquea el efecto de la insulina en los hepatocitos, induciendo glucogenólisis, gluconeogénesis y reducción de la actividad de la glucoquinasa en los hepatocitos. Aún es incierto hasta qué punto la supresión de la glucosa del glucagón es un efecto directo de la glucosa a través de la glucoquinasa en las células alfa, o un efecto indirecto mediado por la insulina u otras señales de las células beta.

Hipotálamo

Si bien todas las neuronas utilizan la glucosa como combustible, ciertas neuronas que detectan la glucosa modifican su tasa de activación en respuesta a niveles de glucosa en aumento o en descenso. Estas neuronas que detectan la glucosa se concentran principalmente en el núcleo ventromedial y el núcleo arqueado del hipotálamo , que regulan muchos aspectos de la homeostasis de la glucosa (especialmente la respuesta a la hipoglucemia), la utilización de combustible, la saciedad y el apetito , y el mantenimiento del peso . Estas neuronas son más sensibles a los cambios de glucosa en el rango de 0,5 a 3,5 mmol/L.

Se ha encontrado glucoquinasa en el cerebro en prácticamente las mismas áreas que contienen neuronas que detectan la glucosa, incluidos ambos núcleos hipotalámicos. La inhibición de la glucoquinasa elimina la respuesta del núcleo ventromedial a una comida. Sin embargo, los niveles de glucosa en el cerebro son inferiores a los niveles plasmáticos, típicamente de 0,5 a 3,5 mmol/L. Aunque este rango coincide con la sensibilidad de las neuronas que detectan la glucosa, está por debajo de la sensibilidad de inflexión óptima para la glucoquinasa. La presunción, basada en evidencia indirecta y especulación, es que la glucoquinasa neuronal está expuesta de alguna manera a los niveles de glucosa plasmática incluso en las neuronas.

Enterocitos e incretinas

Aunque se ha demostrado que la glucoquinasa está presente en ciertas células (enterocitos) del intestino delgado y el estómago, su función y regulación no se han dilucidado. Se ha sugerido que también en este caso la glucoquinasa actúa como un sensor de glucosa, lo que permite a estas células proporcionar una de las primeras respuestas metabólicas a los carbohidratos entrantes. Se sospecha que estas células participan en las funciones de las incretinas .

Importancia clínica

Dado que la insulina es uno de los reguladores de la síntesis de glucoquinasa (si no el más importante), la diabetes mellitus de todo tipo disminuye la síntesis y la actividad de la glucoquinasa mediante diversos mecanismos. La actividad de la glucoquinasa es sensible al estrés oxidativo de las células, especialmente de las células beta.

Se han descubierto al menos 497 mutaciones del gen de la glucoquinasa humana GCK , que pueden cambiar la eficiencia de la unión y fosforilación de la glucosa, aumentando o disminuyendo la sensibilidad de la secreción de insulina de las células beta en respuesta a la glucosa y produciendo hiperglucemia o hipoglucemia clínicamente significativa . [28]

Diabetes mellitus

Las mutaciones de GCK reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucoquinasa. La heterocigosidad de alelos con actividad enzimática reducida da como resultado un umbral más alto para la liberación de insulina y una hiperglucemia leve y persistente. Esta afección se conoce como diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes , tipo 2 (MODY2). La revisión más reciente de las mutaciones de GCK observadas en pacientes afirma que hay 791 mutaciones, de las cuales se cree que 489 causan la diabetes MODY y, por lo tanto, reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucoquinasa. [29]

La homocigosidad para los alelos GCK con función reducida puede causar una deficiencia congénita grave de insulina, lo que resulta en diabetes neonatal persistente .

Hipoglucemia hiperinsulinémica

Se ha descubierto que algunas mutaciones mejoran la secreción de insulina. La heterocigosidad para las mutaciones de ganancia de función reduce el umbral de glucosa que desencadena la liberación de insulina. Esto crea hipoglucemia de patrones variables, incluido el hiperinsulinismo congénito transitorio o persistente, o la hipoglucemia reactiva o en ayunas que aparece a una edad más avanzada. La revisión más reciente de las mutaciones de GCK que se observaron en pacientes afirmó que 17 mutaciones de GCK causaban hipoglucemia hiperinsulinémica. [29]

No se ha encontrado homocigosidad para mutaciones de ganancia de función.

Investigación

Varias compañías farmacéuticas están investigando moléculas que activan la glucoquinasa con la esperanza de que sea útil en el tratamiento de la diabetes tipo 1 [30] y tipo 2. [ 31] [32] [33]

Referencias

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  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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